Design and synthesis of Imidazo[1,2-b]pyridazine IRAK4 inhibitors for the treatment of mutant MYD88 L265P diffuse large B-cell lymphoma

伊布替尼 化学 布鲁顿酪氨酸激酶 弥漫性大B细胞淋巴瘤 癌症研究 突变 突变体 激酶 淋巴瘤 细胞毒性 磷酸化 选择性 信号转导 突变试验 细胞培养 结构-活动关系 活力测定 酪氨酸激酶 体外
作者
Yun Chen,Gang Bai,Yi Ning,Shi Cai,Tao Zhang,Peiran Song,Jinpei Zhou,Wenhu Duan,Jian Ding,Hua Xie,Huibin Zhang
出处
期刊:European journal of medicinal chemistry [Elsevier]
卷期号:190: 112092-112092 被引量:22
标识
DOI:10.1016/j.ejmech.2020.112092
摘要

Harboring MYD88 L265P mutation triggers tumors growth through the activation of NF-κB by interleukin-1 receptor associated kinase 4 (IRAK4) in diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL), highlighting IRAK4 as a therapeutic target for tumors driven by aberrant MYD88 signaling. Herein, we report the design, synthesis, and structure−activity relationships of imidazo[1,2-b]pyridazines as potent IRAK4 inhibitors. The representative compound 5 exhibited excellent IRAK4 potency (IRAK4 IC50 = 1.3 nM) and favorable kinase selectivity profile. It demonstrated cellular selectivity for activated B cell–like (ABC) subtype DLBCL with MYD88 L265P mutation in cytotoxicity assay. The kinase inhibitory efficiency of compound 5 was further validated by Western blot analysis of phosphorylation of IRAK4 and downstream signaling in OCI-LY10 and TMD8 cells. Besides, combination of compound 5 and BTK inhibitor ibrutinib synergistically reduced the viability of TMD8 cells. These results indicated that compound 5 could be a promising IRAK4 inhibitor for the treatment of mutant MYD88 DLBCL.
最长约 10秒,即可获得该文献文件

科研通智能强力驱动
Strongly Powered by AbleSci AI
科研通是完全免费的文献互助平台,具备全网最快的应助速度,最高的求助完成率。 对每一个文献求助,科研通都将尽心尽力,给求助人一个满意的交代。
实时播报
FashionBoy应助时尚新柔采纳,获得10
刚刚
阿旺发布了新的文献求助10
1秒前
每㐬山风发布了新的文献求助20
2秒前
3秒前
孤独的书雁完成签到,获得积分10
3秒前
4秒前
hhhuan发布了新的文献求助10
7秒前
lico发布了新的文献求助20
7秒前
活力曼文发布了新的文献求助10
8秒前
量子星尘发布了新的文献求助10
9秒前
11秒前
wanci应助teen采纳,获得30
11秒前
11秒前
坦率铅笔完成签到,获得积分10
14秒前
15秒前
Magnolia发布了新的文献求助10
15秒前
16秒前
科研通AI6.1应助常川禹采纳,获得10
16秒前
16秒前
17秒前
琉璃完成签到 ,获得积分10
17秒前
深情安青应助huiwanfeifei采纳,获得10
17秒前
18秒前
上官若男应助稽TR采纳,获得10
18秒前
扶瑶可接发布了新的文献求助10
20秒前
21秒前
低调的涵内完成签到 ,获得积分20
21秒前
21秒前
22秒前
扶瑶可接发布了新的文献求助10
23秒前
23秒前
24秒前
SciGPT应助啊哈哈哈采纳,获得10
24秒前
25秒前
25秒前
25秒前
嗯哼发布了新的文献求助10
26秒前
26秒前
完美世界应助bai采纳,获得10
27秒前
希望天下0贩的0应助雷雷采纳,获得10
28秒前
高分求助中
(应助此贴封号)【重要!!请各用户(尤其是新用户)详细阅读】【科研通的精品贴汇总】 10000
Polymorphism and polytypism in crystals 1000
Relation between chemical structure and local anesthetic action: tertiary alkylamine derivatives of diphenylhydantoin 1000
Signals, Systems, and Signal Processing 610
Discrete-Time Signals and Systems 610
Principles of town planning : translating concepts to applications 500
Synthesis of Human Milk Oligosaccharides: 2'- and 3'-Fucosyllactose 400
热门求助领域 (近24小时)
化学 材料科学 医学 生物 工程类 纳米技术 有机化学 物理 生物化学 化学工程 计算机科学 复合材料 内科学 催化作用 光电子学 物理化学 电极 冶金 遗传学 细胞生物学
热门帖子
关注 科研通微信公众号,转发送积分 6072390
求助须知:如何正确求助?哪些是违规求助? 7903907
关于积分的说明 16342613
捐赠科研通 5212313
什么是DOI,文献DOI怎么找? 2787822
邀请新用户注册赠送积分活动 1770505
关于科研通互助平台的介绍 1648192