Whole-genome DNA sequencing: The key to detecting a sarcomeric mutation in a ‘false genotype-negative’ family with hypertrophic cardiomyopathy

The authors report the clinical and genetic investigation of a family with hypertrophic cardiomyopathy (HCM). The individuals described are three affected first-degree relatives (father, daughter and son), one affected niece and unaffected nephew and niece. Those affected all share a very similar phenotype consisting of asymmetric HCM, with hypertrophy particularly affecting the septum and the anterior wall, and similar electrocardiographic features, including a short PR interval. Case 1 (proband) presented with obstructive HCM and had undergone myectomy and mitral valve replacement. Case 2 (oldest offspring of Case 1) had non-obstructive HCM with exertional angina and NYHA II heart failure (HF) symptoms; she developed non-sustained ventricular tachycardia during follow-up and received a single-chamber ICD for primary prevention of sudden cardiac death. Case 3 (son of case 1) presented with asymptomatic non-obstructive HCM and developed NYHA II HF symptoms during follow-up. Case 4 had non-obstructive HCM, mainly with NYHA II HF symptoms. Testing of the proband for sarcomeric mutations and phenocopies was initially negative. After eight years of clinical follow-up, the suspicion of an undiscovered pathogenic gene mutation shared among the members of this family led us to enroll the proband in a whole-genome sequencing research project, which revealed a heterozygous pathogenic intronic MYBPC3 variant (c.1227-13G>A [rs397515893]), cosegregating with the phenotype. Os autores descrevem a investigação clínica e genética de uma família com miocardiopatia hipertrófica (MCH). Os casos descritos incluem três parentes de primeiro grau (pai e dois filhos) e uma sobrinha com MCH e dois sobrinhos sem MCH. Todos os casos afetados apresentavam um fenótipo semelhante, que consistia em MCH assimétrica, com hipertrofia envolvendo o septo e a parede anterior e alterações eletrocardiográficas idênticas, incluindo um intervalo PR curto. O caso 1 (índice) apresentava uma MCH obstrutiva e tinha sido previamente submetido a miectomia e substituição valvular mitral. O caso 2 (filha mais velha) apresentou-se com uma MCH não obstrutiva, sintomas de angina e insuficiência cardíaca (IC) classe II de NYHA; desenvolveu taquicardia ventricular não mantida (TVNM) no seguimento e foi submetida a implantação de CDI, em prevenção primária de morte súbita cardíaca. O caso 3 (filho) apresentou-se com MCH não obstrutiva assintomática, tendo desenvolvido queixas de IC classe II de NYHA durante o seguimento. O caso 4 (sobrinha) apresentou-se com MCH não obstrutiva, predominantemente com sintomas de IC clase II NYHA. A pesquisa de mutações sarcoméricas e fenocópias no caso-índice foi, inicialmente, «negativa». Após oito anos em seguimento clínico e perante a suspeita de um novo gene patogénico/nova mutação partilhada entre todos os parentes, incluímos o caso-índice num projecto whole-genome sequencing. Foi diagnosticada uma variante intrónica patogénica, em heterozigotia, do gene MYBPC3 (c.1227-13G>A (rs397515893)), com cossegregação familiar.