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SARM1 is a metabolic sensor activated by an increased NMN/NAD+ ratio to trigger axon degeneration

NAD+激酶 烟酰胺单核苷酸 烟酰胺腺嘌呤二核苷酸 轴突 生物化学 细胞生物学 生物 分子生物学 化学
作者
Matthew D. Figley,Weixi Gu,J.D. Nanson,Yun Shi,Yo Sasaki,Katie Cunnea,Alpeshkumar K. Malde,Xinying Jia,Zhenyao Luo,Forhad Karim Saikot,Tamim Mosaiab,Veronika Masic,Stephanie Holt,Lauren E. Hartley-Tassell,Helen Y. McGuinness,M.K. Manik,Todd Bosanac,Michael J. Landsberg,Philip S. Kerry,Mehdi Mobli,Robert Hughes,Jeffrey Milbrandt,Boštjan Kobe,Aaron DiAntonio,Thomas Ve
出处
期刊:Neuron [Cell Press]
卷期号:109 (7): 1118-1136.e11 被引量:179
标识
DOI:10.1016/j.neuron.2021.02.009
摘要

Summary

Axon degeneration is a central pathological feature of many neurodegenerative diseases. Sterile alpha and Toll/interleukin-1 receptor motif-containing 1 (SARM1) is a nicotinamide adenine dinucleotide (NAD+)-cleaving enzyme whose activation triggers axon destruction. Loss of the biosynthetic enzyme NMNAT2, which converts nicotinamide mononucleotide (NMN) to NAD+, activates SARM1 via an unknown mechanism. Using structural, biochemical, biophysical, and cellular assays, we demonstrate that SARM1 is activated by an increase in the ratio of NMN to NAD+ and show that both metabolites compete for binding to the auto-inhibitory N-terminal armadillo repeat (ARM) domain of SARM1. We report structures of the SARM1 ARM domain bound to NMN and of the homo-octameric SARM1 complex in the absence of ligands. We show that NMN influences the structure of SARM1 and demonstrate via mutagenesis that NMN binding is required for injury-induced SARM1 activation and axon destruction. Hence, SARM1 is a metabolic sensor responding to an increased NMN/NAD+ ratio by cleaving residual NAD+, thereby inducing feedforward metabolic catastrophe and axonal demise.
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