SARM1 is a metabolic sensor activated by an increased NMN/NAD+ ratio to trigger axon degeneration

NAD+激酶 烟酰胺单核苷酸 烟酰胺腺嘌呤二核苷酸 轴突 生物化学 细胞生物学 生物 分子生物学 化学
作者
Matthew D. Figley,Weixi Gu,J.D. Nanson,Yun Shi,Yo Sasaki,Katie Cunnea,Alpeshkumar K. Malde,Xinying Jia,Zhenyao Luo,Forhad Karim Saikot,Tamim Mosaiab,Veronika Masic,Stephanie Holt,Lauren E. Hartley-Tassell,Helen Y. McGuinness,M.K. Manik,Todd Bosanac,Michael J. Landsberg,Philip S. Kerry,Mehdi Mobli,Robert Hughes,Jeffrey Milbrandt,Boštjan Kobe,Aaron DiAntonio,Thomas Ve
出处
期刊:Neuron [Cell Press]
卷期号:109 (7): 1118-1136.e11 被引量:179
标识
DOI:10.1016/j.neuron.2021.02.009
摘要

Summary

Axon degeneration is a central pathological feature of many neurodegenerative diseases. Sterile alpha and Toll/interleukin-1 receptor motif-containing 1 (SARM1) is a nicotinamide adenine dinucleotide (NAD+)-cleaving enzyme whose activation triggers axon destruction. Loss of the biosynthetic enzyme NMNAT2, which converts nicotinamide mononucleotide (NMN) to NAD+, activates SARM1 via an unknown mechanism. Using structural, biochemical, biophysical, and cellular assays, we demonstrate that SARM1 is activated by an increase in the ratio of NMN to NAD+ and show that both metabolites compete for binding to the auto-inhibitory N-terminal armadillo repeat (ARM) domain of SARM1. We report structures of the SARM1 ARM domain bound to NMN and of the homo-octameric SARM1 complex in the absence of ligands. We show that NMN influences the structure of SARM1 and demonstrate via mutagenesis that NMN binding is required for injury-induced SARM1 activation and axon destruction. Hence, SARM1 is a metabolic sensor responding to an increased NMN/NAD+ ratio by cleaving residual NAD+, thereby inducing feedforward metabolic catastrophe and axonal demise.
最长约 10秒,即可获得该文献文件

科研通智能强力驱动
Strongly Powered by AbleSci AI
更新
PDF的下载单位、IP信息已删除 (2025-6-4)

科研通是完全免费的文献互助平台,具备全网最快的应助速度,最高的求助完成率。 对每一个文献求助,科研通都将尽心尽力,给求助人一个满意的交代。
实时播报
2秒前
huang发布了新的文献求助10
2秒前
贰鸟应助vain采纳,获得10
3秒前
4秒前
大方元风完成签到 ,获得积分10
6秒前
小马的可爱老婆完成签到,获得积分10
7秒前
7秒前
小二郎应助huang采纳,获得10
9秒前
11秒前
11秒前
12秒前
17秒前
m(_._)m完成签到 ,获得积分10
17秒前
18秒前
19秒前
21秒前
21秒前
木子梨狸完成签到,获得积分10
21秒前
22秒前
hhhhhh完成签到 ,获得积分10
22秒前
22秒前
22秒前
坦率白萱应助精明怜南采纳,获得10
23秒前
冷艳语芙发布了新的文献求助10
25秒前
刘燕山发布了新的文献求助10
26秒前
薄荷惠发布了新的文献求助10
29秒前
姜彦乔完成签到 ,获得积分10
31秒前
35秒前
oooo发布了新的文献求助10
35秒前
fixit发布了新的文献求助10
37秒前
38秒前
ZJY发布了新的文献求助10
40秒前
40秒前
笔至梦花完成签到 ,获得积分10
41秒前
量子星尘发布了新的文献求助10
42秒前
科研通AI2S应助nini采纳,获得20
43秒前
Skuld发布了新的文献求助10
43秒前
45秒前
lhy完成签到,获得积分10
45秒前
46秒前
高分求助中
A new approach to the extrapolation of accelerated life test data 1000
ACSM’s Guidelines for Exercise Testing and Prescription, 12th edition 500
‘Unruly’ Children: Historical Fieldnotes and Learning Morality in a Taiwan Village (New Departures in Anthropology) 400
Indomethacinのヒトにおける経皮吸収 400
Phylogenetic study of the order Polydesmida (Myriapoda: Diplopoda) 370
基于可调谐半导体激光吸收光谱技术泄漏气体检测系统的研究 350
Robot-supported joining of reinforcement textiles with one-sided sewing heads 320
热门求助领域 (近24小时)
化学 材料科学 医学 生物 工程类 有机化学 生物化学 物理 内科学 纳米技术 计算机科学 化学工程 复合材料 遗传学 基因 物理化学 催化作用 冶金 细胞生物学 免疫学
热门帖子
关注 科研通微信公众号,转发送积分 3988975
求助须知:如何正确求助?哪些是违规求助? 3531316
关于积分的说明 11253424
捐赠科研通 3269917
什么是DOI,文献DOI怎么找? 1804830
邀请新用户注册赠送积分活动 882063
科研通“疑难数据库(出版商)”最低求助积分说明 809068