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Targeting FLT3 with a new-generation antibody-drug conjugate in combination with kinase inhibitors for treatment of AML

癌症研究 医学 抗体-药物偶联物 药品 抗体 结合 药理学 免疫学 单克隆抗体 数学 数学分析
作者
Maike Roas,Binje Vick,Marc‐André Kasper,Marina Able,Harald Polzer,Marcus Gerlach,Elisabeth Kremmer,Judith S. Hecker,Saskia Schmitt,Andreas Stengl,Verena Waller,Natascha Hohmann,Moreno Festini,A. Ludwig,Lisa Rohrbacher,Tobias Herold,Marion Subklewe,Katharina S. Götze,Christian P. R. Hackenberger,Dominik Schumacher,Jonas Helma-Smets,Irmela Jeremias,Heinrich Leonhardt,Karsten Spiekermann
出处
期刊:Blood [American Society of Hematology]
卷期号:141 (9): 1023-1035 被引量:12
标识
DOI:10.1182/blood.2021015246
摘要

Abstract Fms-like tyrosine kinase 3 (FLT3) is often overexpressed or constitutively activated by internal tandem duplication (ITD) and tyrosine kinase domain (TKD) mutations in acute myeloid leukemia (AML). Despite the use of receptor tyrosine kinase inhibitors (TKI) in FLT3-ITD–positive AML, the prognosis of patients is still poor, and further improvement of therapy is required. Targeting FLT3 independent of mutations by antibody-drug conjugates (ADCs) is a promising strategy for AML therapy. Here, we report the development and preclinical characterization of a novel FLT3-targeting ADC, 20D9-ADC, which was generated by applying the innovative P5 conjugation technology. In vitro, 20D9-ADC mediated potent cytotoxicity to Ba/F3 cells expressing transgenic FLT3 or FLT3-ITD, to AML cell lines, and to FLT3-ITD–positive patient-derived xenograft AML cells. In vivo, 20D9-ADC treatment led to a significant tumor reduction and even durable complete remission in AML xenograft models. Furthermore, 20D9-ADC demonstrated no severe hematotoxicity in in vitro colony formation assays using concentrations that were cytotoxic in AML cell line treatment. The combination of 20D9-ADC with the TKI midostaurin showed strong synergy in vitro and in vivo, leading to reduction of aggressive AML cells below the detection limit. Our data indicate that targeting FLT3 with an advanced new-generation ADC is a promising and potent antileukemic strategy, especially when combined with FLT3-TKI in FLT3-ITD–positive AML.
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