Discovery of novel antibody-drug conjugates bearing tissue protease specific linker with both anti-angiogenic and strong cytotoxic effects

化学 贝伐单抗 单克隆抗体 癌症研究 药理学 细胞毒性 细胞毒性T细胞 血管生成 抗体 体外 化疗 免疫学 医学 生物化学 内科学
作者
Yanchen Li,Ru Si,Jin Wang,Ping Hai,Yongbiao Zheng,Qingqing Zhang,Xiaoyan Pan,Jie Zhang
出处
期刊:Bioorganic Chemistry [Elsevier]
卷期号:137: 106575-106575 被引量:1
标识
DOI:10.1016/j.bioorg.2023.106575
摘要

Bevacizumab is an FDA-approved class of monoclonal antibodies used to inhibit angiogenesis and promote normalization of blood vessels. It is usually combined with chemotherapeutic agents to treat a variety of solid tumors. However, the whole-body toxicities and toxicity associated with chemotherapy greatly limit the clinical use of this combination therapy. Antibody-drug conjugates (ADCs) couple monoclonal antibodies to cytotoxic molecules via a linker, utilizing the high specificity of monoclonal antibodies to tumor surface antigens to act as a "biological missile" to deliver chemotherapeutic drugs to the tumor site. Herein, we designed a bevacizumab-based ADC, Bevacizumab Vedotin, conjugating bevacizumab to the microtubulin inhibitor MMAE via a tissue protease-specific linker. Biological studies showed strong stability and good tumor cell targeting of our constructed ADCs; rapid drug release was achieved in the presence of exogenous histone protease B. In addition, Bevacizumab Vedotin exhibited good anti-proliferative, apoptosis-promoting and cell cycle-stalling effects on glioma (U87), hepatocellular carcinoma (HepG2), and breast cancer (MCF-7) cell lines. Further in vitro assays demonstrated the enhanced anti-migration activity against MCF-7, potent anti-angiogenic effects, and blockade of the VEGF/VEGFR pathway of Bevacizumab Vedotin.
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