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De novo variants in SP9 cause a novel form of interneuronopathy characterized by intellectual disability, autism spectrum disorder, and epilepsy with variable expressivity

遗传学 生物 癫痫 损失函数 表型 自闭症谱系障碍 转录因子 自闭症 神经科学 基因 医学 精神科
作者
Marine Tessarech,Gaëlle Friocourt,Florent Marguet,Maryline Lecointre,Morgane Le Mao,Rodrigo Muñoz Díaz,Cyril Mignot,Boris Keren,Bénédicte Héron,Charlotte de Bie,Koen L.I. van Gassen,D. Loisel,B. Delorme,Steffen Syrbe,Annick Klabunde-Cherwon,Rami Abou Jamra,Meret Wegler,Bert Callewaert,Annelies Dheedene,Merzouka Zidane-Marinnes,Agnès Guichet,Céline Bris,Patrick Van Bogaert,F. Biquard,Guy Lenaers,Pascale Marcorelles,Claude Férec,Bruno J. Gonzalez,Vincent Procaccio,Antonio Vitobello,Dominique Bonneau,Annie Laquerrière,Salim Khiati,Estelle Colin
出处
期刊:Genetics in Medicine [Elsevier BV]
卷期号:26 (5): 101087-101087 被引量:2
标识
DOI:10.1016/j.gim.2024.101087
摘要

Purpose Interneuronopathies are a group of neurodevelopmental disorders characterized by deficient migration and differentiation of GABAergic interneurons resulting in a broad clinical spectrum, including autism spectrum disorders, early-onset epileptic encephalopathy, intellectual disability, and schizophrenic disorders. SP9 is a transcription factor belonging to the Krüppel-like factor and specificity protein family, the members of which harbor highly conserved DNA binding domains. SP9 plays a central role in interneuron development and tangential migration, but it has not yet been implicated in a human neurodevelopmental disorder. Methods Cases with SP9 variants were collected through international data-sharing networks. To address the specific impact of SP9 variants in silico and in vitro assays were carried out. Results De novo heterozygous variants in SP9 cause a novel form of interneuronopathy. SP9 missense variants affecting the Glutamate 378 amino acid result in severe epileptic encephalopathy due to hypomorphic and neomorphic DNA-binding effects, whereas SP9 loss-of-function variants result in a milder phenotype with epilepsy, developmental delay, and autism spectrum disorder. Conclusion De novo heterozygous SP9 variants are responsible for a neurodevelopmental disease. Interestingly, variants located in conserved DNA-binding domains of KLF/SP family transcription factors may lead to neomorphic DNA-binding functions resulting in a combination of loss- and gain-of-function effects.
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