Venlafaxine protects against chronic stress-related behaviors in mice by activating the mTORC1 signaling cascade

文拉法辛 mTORC1型 盐酸文拉法辛 PI3K/AKT/mTOR通路 药理学 神经科学 海马体 信号转导 抗抑郁药 心理学 化学 医学 生物化学
作者
Jinliang Wang,Yuan Wang,Tingting Gao,Ling Liu,Yingjie Wang,Wei Guan,Tingting Chen,Jie Zhao,Yin Zhang,Bo Jiang
出处
期刊:Journal of Affective Disorders [Elsevier]
卷期号:276: 525-536 被引量:12
标识
DOI:10.1016/j.jad.2020.07.096
摘要

Recent studies have suggested the role of mammalian target of rapamycin complex 1 (mTORC1) in the pathophysiology of depression. Although venlafaxine was thought to be a serotonin and norepinephrine reuptake inhibitor (SNRI), its pharmacological mechanism remain elusive. In this study, the effects of venlafaxine on the mTORC1 system were studied in both chronic unpredictable mild stress (CUMS) and chronic social defeat stress (CSDS) models. First, we examined whether repeated venlafaxine treatment reversed the effects of CUMS and CSDS on the mTORC1 signaling cascade in both the hippocampus and medial prefrontal cortex (mPFC). Second, several selective pharmacological inhibitors of the mTORC1 system, including rapamycin, LY294002 and U0126, were used together to determine whether the protective effects of venlafaxine against the CUMS and CSDS models were prevented by mTORC1 system blockade. Finally, genetic knockdown of mTORC1 by mTORC1-shRNA was further adopted to test whether mTORC1 was necessary for the anti-stress effects of venlafaxine in mice. Our results showed that the decreasing effects of CUMS and CSDS on the mTORC1 signaling cascade in the hippocampus and mPFC were restored by venlafaxine, and the use of rapamycin, LY294002, U0126 and mTORC1-shRNA fully abolished the anti-stress actions of venlafaxine in mice. The mTORC1 system is involved in the pharmacological mechanism of venlafaxine.
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