Mutation Conferring Apical-Targeting Motif on AE1 Exchanger Causes Autosomal Dominant Distal RTA

PDZ域 远端肾小管酸中毒 顶膜 上皮极性 波段3 生物 突变 细胞生物学 膜蛋白 化学 遗传学 解剖 基因 泌尿系统
作者
Andrew C. Fry,Ya Su,Vivian Yiu,A. W. Cuthbert,Howard Trachtman,Fiona E. Karet
出处
期刊:Journal of The American Society of Nephrology 卷期号:23 (7): 1238-1249 被引量:45
标识
DOI:10.1681/asn.2012020112
摘要

Mutations in SLC4A1 that mislocalize its product, the chloride/bicarbonate exchanger AE1, away from its normal position on the basolateral membrane of the α-intercalated cell cause autosomal dominant distal renal tubular acidosis (dRTA). We studied a family exhibiting dominant inheritance and defined a mutation (AE1-M909T) that affects the C terminus of AE1, a region rich in potential targeting motifs that are incompletely characterized. Expression of AE1-M909T in Xenopus oocytes confirmed preservation of its anion exchange function. Wild-type GFP-tagged AE1 localized to the basolateral membrane of polarized MDCK cells, but AE1-M909T localized to both the apical and basolateral membranes. Wild-type AE1 trafficked directly to the basolateral membrane without apical passage, whereas AE1-M909T trafficked to both cell surfaces, implying the gain of an apical-targeting signal. We found that AE1-M909T acquired class 1 PDZ ligand activity that the wild type did not possess. In summary, the AE1-M909T mutation illustrates the role of abnormal targeting in dRTA and provides insight into C-terminal motifs that govern normal trafficking of AE1.
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