p53 regulation of ammonia metabolism through urea cycle controls polyamine biosynthesis

尿素循环 新陈代谢 下调和上调 多胺 生物化学 代谢途径 生物合成 细胞生长 细胞周期 化学 生物 尿素 细胞生物学 精氨酸 细胞 基因 氨基酸
作者
Le Li,Youxiang Mao,Lina Zhao,Lijia Li,Jinjun Wu,Mengjia Zhao,Wenjing Du,Yu Li,Peng Jiang
出处
期刊:Nature [Springer Nature]
卷期号:567 (7747): 253-256 被引量:125
标识
DOI:10.1038/s41586-019-0996-7
摘要

Cancer cells exhibit altered and usually increased metabolic processes to meet their high biogenetic demands1,2. Under these conditions, ammonia is concomitantly produced by the increased metabolic processing. However, it is unclear how tumour cells dispose of excess ammonia and what outcomes might be caused by the accumulation of ammonia. Here we report that the tumour suppressor p53, the most frequently mutated gene in human tumours, regulates ammonia metabolism by repressing the urea cycle. Through transcriptional downregulation of CPS1, OTC and ARG1, p53 suppresses ureagenesis and elimination of ammonia in vitro and in vivo, leading to the inhibition of tumour growth. Conversely, downregulation of these genes reciprocally activates p53 by MDM2-mediated mechanism(s). Furthermore, the accumulation of ammonia causes a significant decline in mRNA translation of the polyamine biosynthetic rate-limiting enzyme ODC, thereby inhibiting the biosynthesis of polyamine and cell proliferation. Together, these findings link p53 to ureagenesis and ammonia metabolism, and further reveal a role for ammonia in controlling polyamine biosynthesis and cell proliferation.
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