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In Silico Predictions and In Vivo Results of Drug–Drug Interactions by Ketoconazole and Verapamil on AZD1305, a Combined Ion Channel Blocker and a Sensitive CYP3A4 Substrate

最大值 酮康唑 药代动力学 药理学 维拉帕米 体内 CYP3A4型 基于生理学的药代动力学模型 医学 葡萄柚汁 生物信息学 药物相互作用 化学 内科学 生物 细胞色素P450 生物化学 生物技术 抗真菌 皮肤病科 基因 新陈代谢
作者
Susanne Johansson,Boël Löfberg,Maria Aunes,Helen Lunde,Lars Frison,Nils Edvardsson,Marie Cullberg
出处
期刊:Clinical pharmacology in drug development [Wiley]
卷期号:5 (5): 364-373 被引量:3
标识
DOI:10.1002/cpdd.250
摘要

The objectives were to estimate and compare, in silico and in vivo, the effects of a strong and a moderate CYP3A4 inhibitor on AZD1305 pharmacokinetics. In silico, simulations were performed with the computer software Simcyp, and the predicted outcome was compared with the results observed in healthy male subjects. In silico, the geometric mean plasma exposure of AZD1305 + ketoconazole showed a 7.1-fold higher AUC and a 4.4-fold higher Cmax compared with AZD1305 alone. Coadministration with verapamil gave a 1.9-fold higher AUC and a 1.7-fold higher Cmax compared with AZD1305 alone. In vivo, the plasma exposure of AZD1305 + ketoconazole showed a 7.7-fold higher AUC and a 4.8 -fold higher Cmax compared with AZD1305 alone. Coadministration with verapamil gave a 2.2-fold higher AUC and a 2.0-fold higher Cmax compared with AZD1305 alone. The mean maximum QTcF increase from baseline was 407, 487, and 437 milliseconds for AZD1305, alone and in combination with verapamil or ketoconazole, respectively. Simcyp predicted the effects of ketoconazole and verapamil on the sensitive CYP3A4 substrate AZD1305 pharmacokinetics well. Both the in vivo study and the Simcyp predictions suggest a contraindication for strong CYP3A4 inhibitors and AZD1305 when given in combination.
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