Optimization of affinity, specificity and function of designed influenza inhibitors using deep sequencing

血凝素(流感) 单克隆抗体 计算生物学 功能(生物学) 生物 甲型流感病毒 深度测序 抗体 病毒学 生物化学 化学 病毒 遗传学 基因 基因组
作者
Timothy A. Whitehead,Aaron Chevalier,Yifan Song,Cyrille Dreyfus,Sarel J. Fleishman,Cecilia de Mattos,Chris Myers,Hetunandan Kamisetty,Patrick J. Blair,Ian A. Wilson,David Baker
出处
期刊:Nature Biotechnology [Nature Portfolio]
卷期号:30 (6): 543-548 被引量:376
标识
DOI:10.1038/nbt.2214
摘要

We show that comprehensive sequence-function maps obtained by deep sequencing can be used to reprogram interaction specificity and to leapfrog over bottlenecks in affinity maturation by combining many individually small contributions not detectable in conventional approaches. We use this approach to optimize two computationally designed inhibitors against H1N1 influenza hemagglutinin and, in both cases, obtain variants with subnanomolar binding affinity. The most potent of these, a 51-residue protein, is broadly cross-reactive against all influenza group 1 hemagglutinins, including human H2, and neutralizes H1N1 viruses with a potency that rivals that of several human monoclonal antibodies, demonstrating that computational design followed by comprehensive energy landscape mapping can generate proteins with potential therapeutic utility.
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