LINE1 are spliced in non-canonical transcript variants to regulate T cell quiescence and exhaustion

生物 染色质 细胞生物学 效应器 RNA剪接 转录因子 选择性拼接 拼接因子 基因 分子生物学 基因表达 T细胞 遗传学 信使核糖核酸 核糖核酸 免疫系统
作者
Federica Marasca,Shruti Sinha,Rebecca Vadalà,Benedetto Polimeni,Valeria Ranzani,Elvezia Maria Paraboschi,Filippo Vittorio Burattin,Marco Ghilotti,Mariacristina Crosti,Maria Luce Negri,Susanna Campagnoli,Samuele Notarbartolo,Andrea Sartore‐Bianchi,Salvatore Siena,Daniele Prati,Giovanni Montini,Giuseppe Viale,Olga Torre,Sergio Harari,Renata Grifantini
出处
期刊:Nature Genetics [Nature Portfolio]
卷期号:54 (2): 180-193 被引量:62
标识
DOI:10.1038/s41588-021-00989-7
摘要

How gene expression is controlled to preserve human T cell quiescence is poorly understood. Here we show that non-canonical splicing variants containing long interspersed nuclear element 1 (LINE1) enforce naive CD4+ T cell quiescence. LINE1-containing transcripts are derived from CD4+ T cell-specific genes upregulated during T cell activation. In naive CD4+ T cells, LINE1-containing transcripts are regulated by the transcription factor IRF4 and kept at chromatin by nucleolin; these transcripts act in cis, hampering levels of histone 3 (H3) lysine 36 trimethyl (H3K36me3) and stalling gene expression. T cell activation induces LINE1-containing transcript downregulation by the splicing suppressor PTBP1 and promotes expression of the corresponding protein-coding genes by the elongating factor GTF2F1 through mTORC1. Dysfunctional T cells, exhausted in vitro or tumor-infiltrating lymphocytes (TILs), accumulate LINE1-containing transcripts at chromatin. Remarkably, depletion of LINE1-containing transcripts restores TIL effector function. Our study identifies a role for LINE1 elements in maintaining T cell quiescence and suggests that an abundance of LINE1-containing transcripts is critical for T cell effector function and exhaustion.
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