Triazolo-Peptidomimetics: Novel Radiolabeled Minigastrin Analogs for Improved Tumor Targeting

化学 拟肽 体内 部分 酰胺 配体(生物化学) 立体化学 蛋白酵素 受体 三唑 铅化合物 组合化学 体外 生物化学 生物技术 有机化学 生物
作者
Nathalie M. Grob,Daniel Häußinger,Xavier Deupí,Roger Schibli,Martin Béhé,Thomas L. Mindt
出处
期刊:Journal of Medicinal Chemistry [American Chemical Society]
卷期号:63 (9): 4484-4495 被引量:23
标识
DOI:10.1021/acs.jmedchem.9b01936
摘要

MG11 is a truncated analog of minigastrin, a peptide with high affinity and specificity toward the cholecystokinin-2 receptor (CCK2R), which is overexpressed by different tumors. Thus, radiolabeled MG11 derivatives have great potential for use in cancer diagnosis and therapy. A drawback of MG11 is its fast degradation by proteases, leading to moderate tumor uptake in vivo. We introduced 1,4-disubstituted 1,2,3-triazoles as metabolically stable bioisosteres to replace labile amide bonds of the peptide. The “triazole scan” yielded peptidomimetics with improved resistance to enzymatic degradation and/or enhanced affinity toward the CCK2R. Remarkably, our lead compound achieved a 10-fold increase in receptor affinity, resulting in a 2.6-fold improved tumor uptake in vivo. Modeling of the ligand–CCK2R complex suggests that an additional cation−π interaction of the aromatic triazole moiety with the Arg356 residue of the receptor is accountable for these observations. We show for the first time that the amide-to-triazole substitution strategy offers new opportunities in drug development that go beyond the metabolic stabilization of bioactive peptides.
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