Histone demethylase JMJD1A promotes expression of DNA repair factors and radio-resistance of prostate cancer cells

脱甲基酶 DNA修复 癌症研究 组蛋白 DNA损伤 泛素 雷达51 泛素连接酶 生物 染色质 前列腺癌 异位表达 化学 细胞生物学 分子生物学 DNA 基因 癌症 遗传学
作者
Lingling Fan,Songhui Xu,Fengbo Zhang,Xiaolu Cui,Ladan Fazli,Martin Gleave,David Clark,Austin J. Yang,Arif Hussain,Feyruz V. Rassool,Jianfei Qi
出处
期刊:Cell Death and Disease [Springer Nature]
卷期号:11 (4) 被引量:32
标识
DOI:10.1038/s41419-020-2405-4
摘要

Abstract The DNA damage response (DDR) pathway is a promising target for anticancer therapies. The androgen receptor and myeloblastosis transcription factors have been reported to regulate expression of an overlapping set of DDR genes in prostate cancer cells. Here, we found that histone demethylase JMJD1A regulates expression of a different set of DDR genes largely through c-Myc. Inhibition of JMJD1A delayed the resolution of γ-H2AX foci, reduced the formation of foci containing ubiquitin, 53BP1, BRCA1 or Rad51, and inhibited the reporter activity of double-strand break (DSB) repair. Mechanistically, JMJD1A regulated expression of DDR genes by increasing not only the level but also the chromatin recruitment of c-Myc through H3K9 demethylation. Further, we found that ubiquitin ligase HUWE1 induced the K27-/K29-linked noncanonical ubiquitination of JMJD1A at lysine-918. Ablation of the JMJD1A noncanonical ubiquitination lowered DDR gene expression, impaired DSB repair, and sensitized response of prostate cells to irradiation, topoisomerase inhibitors or PARP inhibitors. Thus, development of agents that target JMJD1A or its noncanonical ubiquitination may sensitize the response of prostate cancer to radiotherapy and possibly also genotoxic therapy.
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