Selective targeting of mutated calreticulin by the monoclonal antibody INCA033989 inhibits oncogenic function of MPN

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作者
Edimara S. Reis,Rebecca A. Buonpane,Hamza Celik,Caroline Marty,Angela Lei,Fatoumata Jobe,Mark Rupar,Yue Zhang,Darlise DiMatteo,Rahel Awdew,Bianca Lima Ferreira,Lynn Leffet,Lu Lu,Elodie Rosa,Maxime Evrard,Gaurang Trivedi,Brittney Wass,April Horsey,Xin He,Maryanne Covington
出处
期刊:Blood [American Society of Hematology]
卷期号:144 (22): 2336-2348 被引量:19
标识
DOI:10.1182/blood.2024024373
摘要

Abstract Mutations in calreticulin (mutCALR) are the second most common drivers of myeloproliferative neoplasms (MPNs) and yet, the current therapeutic landscape lacks a selective agent for mutCALR-expressing MPNs. Here, we show that the monoclonal antibody INCA033989 selectively targets mutCALR-positive cells. INCA033989 antagonized mutCALR-driven signaling and proliferation in engineered cell lines and primary CD34+ cells from patients with MPN. No antibody binding or functional activity was observed in the cells lacking mutCALR. In a mouse model of mutCALR-driven MPN, treatment with an INCA033989 mouse surrogate antibody effectively prevented the development of thrombocytosis and accumulation of megakaryocytes in the bone marrow. INCA033989 reduced the pathogenic self-renewal of mutCALR-positive disease-initiating cells in both primary and secondary transplantations, illustrating its disease-modifying potential. In summary, we describe a novel mutCALR-targeted therapy for MPNs, a monoclonal antibody that selectively inhibits the oncogenic function of MPN cells without interfering with normal hematopoiesis.
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