Efficacy and Toxicity of the Solvent Polyethylene Glycol 400 in Monkey Model

Summary: Several antiepileptic drugs, such as carbamazepine and clonazepam, have low bioavailability in solid form and are insoluble in an aqueous solution. Alcohol solvents are often employed as vehicles when these drugs are studied in animal models. Secondary and particularly tertiary alcohols are suspected of some anticonvulsant activity. The present research evaluated the possibility that polyethylene glycol 400 (PEG 400) might be efficacious, toxic, or both. Monkeys (N = 11) rendered epileptic by aluminum‐hydroxide were administered PEG 400 by constant rate (1 ml/hr) intravenous infusion for 3–4 weeks, preceded and followed by several weeks of baseline. At a concentration of 60%, PEG 400 significantly reduced seizure frequency, but also exhibited severe side effects. These findings suggest that experimental testing of anticonvulsants may be compromised when this or similar solvents are used chronically. RÉSUMÉ Plusieurs médicaments antiépileptiques, tels que la carbamazépine et le clobazam, sont insolubles dans l'eau et sont done dissous dans des solvants alcooliques pour les études expérimentales chez l'ariimal. Mais les alcools secondaires et plus particulièrement tertiaires sont suspectés de presenter une activité antiépileptique. La présente recherche a done pour but d'évaluer la possibilityé que le polyethylène glycol 400 (PEG 400) presente un effet antiepileptique, ou toxique, ou les deux. Onze singes rendus épileptiques parl'hydroxyde d'alumine reçoivent en perfusion du PEG 400, de façon continue a raison de 1 ml/hr pendant 3 à 4 semaines avec durant les quelques semaines précédentes et consécutives des contrôles répétés. A la concentration de 60% le PEG 400 réduit significativement la frequence des crises mais presente également des effets secondaires importants. De telles constatations suggèrent que l'appréciation au moyen de tests expérimentaux de la valeur de médications anticonvulsivantes peut étre compromise lorsque ce solvant (ou d'autres de nature comparable) est utilisé. RESUMEN Varios productos antiepilépticos, tales como la carbamazepina y el clonazepan, tienen una biodis‐ponibilidad reducida, en forma sólida, y son insolubles en agua. Cuando estas drogas se aplican a modelos animales, frecuentemente se utilizan disolventes alcohólicos como vehiculos. Se acepta que algunos al‐coholes secundarios y, particularmente, los terciarios poseen cierta actividad anticonvulsiva. La presente investigatión valoró la posibilidad de que el glicol polietileno 400 (PEG 400) fuera eficaz y/o tóxico. PEG 400 fue administrado mediante una infusidn intravenosa a ritmo constante (1 ml/hr) durante 3–4 semanas a 11 monos convertidos en epiiepticos mediante hidróxido de aluminio. Estas observaciones fueron precedidas y seguidas de varias semanas de estudio basal. En con‐centraciones de 60% el PEG 400 redujo, de modo sig‐nificativo, la frecuencia de los ataques pero tambien produjo signos colaterales. Estos hallazgos sugieren que los ensayos experimentales de los anticonvulsives pueden estar comprometidos cuando este tipo de disolventes, u otros similares, se utilizan crónicamente. ZUSAMMENFASSUNG Mehrere Antiepileptika wie Carbamazepin und Clonazepam besitzen eine niedrige Bioverfügbarkeit in fester Form und sind wasserunlöslich. Alkoholische Lösungsmittel werden oft verwendet, wenn diese Medikamente im Tiermodell untersucht werden sollen. Von sekundären und besonders tertiären Alkoholen wird eine gewisse antikonvulsive Wirkung angenommen. Die gegenwärtige Studie untersucht die Möglichkeit, daß Polyethylen‐Glycol 400 (PEG 400) wirkungsvoll, toxisch oder beides sein könnte. Bei 11 Affen wurde eine Epilepsie durch Aluminium‐Hydroxid‐erzeugt; sie bekamen während 3–4 Wochen PEG 400 darch intravenöse Infusion 1ml pro Stunde ziigeführt, wurden vorher und anschließend mehrere Wochen beobachtet. In einer Konzentration von 60% reduzierte PEG 400 die Anfallshäufigkeit signifikant, zeigte aber auch schwere Nebenwirkungen. Diese Be‐funde lassen vermuten, daß ein experimentelles Testen der Antikonvulsiva beeinflußt werden kann, wenn diese oder ähnliche Lösungsmittel chronisch verabfolgt werden.