Discovery of (Z)-1-(3-((1H-Pyrrol-2-yl)methylene)-2-oxoindolin-6-yl)-3-(isoxazol-3-yl)urea Derivatives as Novel and Orally Highly Effective CSF-1R Inhibitors for Potential Colorectal Cancer Immunotherapy

化学 结直肠癌 IC50型 癌症免疫疗法 体内 免疫疗法 癌症研究 癌症 体外 药理学 内科学 医学 生物化学 生物 生物技术
作者
Qi Lv,Xiang Pan,Dan Wang,Quanjin Rong,Ben Ma,Xiaolong Xie,Yinan Zhang,Junwei Wang,Lihong Hu
出处
期刊:Journal of Medicinal Chemistry [American Chemical Society]
卷期号:64 (23): 17184-17208 被引量:14
标识
DOI:10.1021/acs.jmedchem.1c01184
摘要

Inhibiting the polarization or survival of tumor-associated macrophages through blocking CSF-1/CSF-1R signal transduction has become a promising strategy for cancer immunotherapy. Herein, a series of (Z)-1-(3-((1H-pyrrol-2-yl)methylene)-2-oxoindolin-6-yl)-3-(isoxazol-3-yl)urea derivatives were designed, synthesized, and evaluated as novel and orally highly effective CSF-1R inhibitors for colorectal cancer immunotherapy. Among these derivatives, compound 21 was found to possess excellent CSF-1R inhibitory activity (IC50 = 2.1 nM) and potent antiproliferative activity against colorectal cancer cells. Compound 21 inhibited the progression of colorectal cancer by suppressing the migration of macrophages, reprograming M2-like macrophages to the M1 phenotype, and enhancing the antitumor immunity. More importantly, compound 21, as a single agent, showed significantly superior in vivo anticolorectal cancer efficacy over PLX3397, highlighting a promising candidate for the immunotherapy of colorectal cancer.
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