Overcoming GNA/RNA base-pairing limitations using isonucleotides improves the pharmacodynamic activity of ESC+ GalNAc-siRNAs

生物 核糖核酸 复式(建筑) 碱基对 核苷酸 小干扰RNA RNA干扰 配对 遗传学 生物化学 DNA 基因 超导电性 量子力学 物理
作者
Mark K. Schlegel,Shigeo Matsuda,Christopher R. Brown,Joel M. Harp,Joseph D. Barry,Daniel Berman,Adam Castoreno,Sally Schofield,John Szeto,Muthiah Manoharan,Klaus Charissé,Martin Egli,Martin A. Maier
出处
期刊:Nucleic Acids Research [Oxford University Press]
卷期号:49 (19): 10851-10867 被引量:20
标识
DOI:10.1093/nar/gkab916
摘要

Abstract We recently reported that RNAi-mediated off-target effects are important drivers of the hepatotoxicity observed for a subset of GalNAc–siRNA conjugates in rodents, and that these findings could be mitigated by seed-pairing destabilization using a single GNA nucleotide placed within the seed region of the guide strand. Here, we report further investigation of the unique and poorly understood GNA/RNA cross-pairing behavior to better inform GNA-containing siRNA design. A reexamination of published GNA homoduplex crystal structures, along with a novel structure containing a single (S)-GNA-A residue in duplex RNA, indicated that GNA nucleotides universally adopt a rotated nucleobase orientation within all duplex contexts. Such an orientation strongly affects GNA-C and GNA-G but not GNA-A or GNA-T pairing in GNA/RNA heteroduplexes. Transposition of the hydrogen-bond donor/acceptor pairs using the novel (S)-GNA-isocytidine and -isoguanosine nucleotides could rescue productive base-pairing with the complementary G or C ribonucleotides, respectively. GalNAc-siRNAs containing these GNA isonucleotides showed an improved in vitro activity, a similar improvement in off-target profile, and maintained in vivo activity and guide strand liver levels more consistent with the parent siRNAs than those modified with isomeric GNA-C or -G, thereby expanding our toolbox for the design of siRNAs with minimized off-target activity.
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