Probing Fluorinated Motifs onto Dual AChE-MAO B Inhibitors: Rational Design, Synthesis, Biological Evaluation, and Early-ADME Studies

化学 广告 亲脂性 CYP3A4型 药理学 IC50型 生物利用度 立体化学 微粒体 阿切 体外 乙酰胆碱酯酶 生物化学 细胞色素P450 医学
作者
Mariagrazia Rullo,Marco Cipolloni,Marco Catto,Carolina Colliva,Daniela Valeria Miniero,Tiziana Latronico,Modesto de Candia,Tiziana Benicchi,Anna Linusson,Nicola Giacchè,Cosimo Altomare,Leonardo Pisani
出处
期刊:Journal of Medicinal Chemistry [American Chemical Society]
卷期号:65 (5): 3962-3977 被引量:28
标识
DOI:10.1021/acs.jmedchem.1c01784
摘要

Bioisosteric H/F or CH2OH/CF2H replacement was introduced in coumarin derivatives previously characterized as dual AChE-MAO B inhibitors to probe the effects on both inhibitory potency and drug-likeness. Along with in vitro screening, we investigated early-ADME parameters related to solubility and lipophilicity (Sol7.4, CHI7.4, log D7.4), oral bioavailability and central nervous system (CNS) penetration (PAMPA-HDM and PAMPA-blood-brain barrier (BBB) assays, Caco-2 bidirectional transport study), and metabolic liability (half-lives and clearance in microsomes, inhibition of CYP3A4). Both specific and nonspecific tissue toxicities were determined in SH-SY5Y and HepG2 lines, respectively. Compound 15 bearing a -CF2H motif emerged as a water-soluble, orally bioavailable CNS-permeant potent inhibitor of both human AChE (IC50 = 550 nM) and MAO B (IC50 = 8.2 nM, B/A selectivity > 1200). Moreover, 15 behaved as a safe and metabolically stable neuroprotective agent, devoid of cytochrome liability.
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