De novo design and optimization of aptamers with AptaDiff

适体 指数富集配体系统进化 SELEX适体技术 计算生物学 生物信息学 贝叶斯优化 表面等离子共振 计算机科学 化学 纳米技术 生物 核糖核酸 分子生物学 人工智能 生物化学 材料科学 基因 纳米颗粒
作者
Zhen Wang,Ziqi Liu,Wei Zhang,Yanjun Li,Yizhen Feng,Shaokang Lv,Han Diao,Zhaofeng Luo,Pengju Yan,Min He,Xiaolin Li
标识
DOI:10.1101/2023.11.25.568693
摘要

Aptamers are single-strand nucleic acid ligands, featuring high affinity and specificity to target molecules. Traditionally they are identified from large DNA/RNA libraries using in vitro methods, like Systematic Evolution of Ligands by Exponential Enrichment (SELEX). However, these libraries capture only a small fraction of theoretical sequence space, and various aptamer candidates are constrained by actual sequencing capabilities from the experiment. Addressing this, we proposed AptaDiff, the first in silico aptamer design and optimization method based on the diffusion model. Our Aptadiff can generate aptamers beyond the constraints of high-throughput sequencing data, leveraging motif-dependent latent embeddings from variational autoencoder, and can optimize aptamers by affinity-guided aptamer generation according to Bayesian optimization. Comparative evaluations revealed AptaDiff’s superiority over existing aptamer generation methods in terms of quality and fidelity across four high-throughput screening data targeting distinct proteins. Moreover, Surface Plasmon Resonance (SPR) experiments were conducted to validate the binding affinity of aptamers generated through Bayesian optimization for two target proteins. The results unveiled a significant boost of 87.9% and 60.2% in RU values 1 , along with a 3.6-fold and 2.4-fold decrease in KD values 2 for the respective target proteins. Notably, the optimized aptamers demonstrated superior binding affinity compared to top experimental candidates selected through SELEX, underscoring the promising outcomes of our AptaDiff in accelerating the discovery of superior aptamers.

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