CDK4 and CDK6 upregulation promotes DNA replication stress, genomic instability and resistance to EGFR targeted therapy in lung cancer

细胞周期蛋白依赖激酶6 下调和上调 基因组不稳定性 表皮生长因子受体 癌症研究 生物 表皮生长因子受体抑制剂 肺癌 癌症 细胞周期 遗传学 DNA损伤 细胞周期蛋白依赖激酶 医学 基因 肿瘤科 DNA
作者
Beatrice Gini,Philippe Gui,Wei Wu,D. Lucas Kerr,Lisa Tan,Dora Barbosa,Victor Olivas,Carlos F. Gómez,Sarah Elmes,Veronica Steri,Turja Chakrabarti,Trever G. Bivona,Collin M. Blakely
标识
DOI:10.1101/2024.03.12.584638
摘要

Abstract Genetic interactions impact both normal human physiology and human diseases, such as cancer. Here, we study genetic interactions through the lens of human lung cancers driven by oncogenic forms of the epidermal growth factor receptor (EGFR), which we and others previously showed harbor a rich landscape of genetic co-alterations and potential genetic interactions. Among the most common genetic co-alterations with oncogenic EGFR are genomic amplifications of cell cycle regulators CDK4 or CDK6 , which have been implicated in EGFR inhibitor clinical resistance, although the mechanism underlying this effect is not well characterized. We show that CDK4/6 upregulation overcomes EGFR inhibitor-induced G1/S cell cycle arrest in association with increased replication stress, DNA damage and genomic instability. These biological effects arising in CDK4/6 upregulated tumors help to enable resistance to EGFR targeted therapies through established genetic resistance mechanisms. Combinatorial EGFR and CDK4/6 inhibitor treatment alleviated genomic instability and EGFR inhibitor resistance in patient-derived preclinical models. This study reveals mechanistic and clinical impacts of the genetic interaction between oncogenic EGFR and CDK4/6 co-alterations in human lung cancer.
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