Botulinum Toxin Injection Plus Topical Diltiazem for Chronic Anal Fissure: A Randomized Double-Blind Clinical Trial and Long-term Outcome.

Background Chemical sphincterotomy avoids the risk of permanent incontinence in the treatment of chronic anal fissure, but it does not reach the efficacy of surgery and recurrence is high. Drug combination has been proposed to overcome these drawbacks. Objective This study aimed to compare the clinical, morphological, and functional effects of combined therapy with botulinum toxin injection and topical diltiazem in chronic anal fissure and to assess the long-term outcome after healing. Design This is a randomized, controlled, double-blind, 2-arm, parallel-group trial with a long-term follow-up. Settings This study was conducted at a tertiary care center. Patients A total of 70 consecutive patients were referred to the gastroenterology department of a hospital in Valencia, Spain. Intervention After botulinum toxin injection (20 IU), patients were randomly assigned to local diltiazem (diltiazem group) or placebo gel (placebo group) for 12 weeks. Main outcome measures The primary outcome was fissure healing (evaluated by video register by 3 independent physicians). Secondary outcomes included symptomatic relief (30-day diary), effect on anal sphincters (manometry), safety, and long-term recurrence (24 months and 10 years). Results Healing was achieved per protocol in 13 of 25 (52%) patients of the diltiazem group and 11 of 30 (36.7%) patients of the placebo group (p = 0.25); on an intention-to-treat basis in 37.1% and 31.4% (p = 0.61). Both groups displayed significant reduction of anal pressures. Thirty percent reported minor and transitory incontinence, without differences between groups. Nine (69.2%) of the diltiazem group and 6 (54.5%) of the placebo group experienced a relapse at 24 months (p = 0.67). The overall recurrence rate at 10 years was 83.3% (20/24 patients). Limitations This study was limited by the loss of patients during the trial. The low healing rate led to a small cohort to assess recurrence. Conclusions Combined botulinum toxin injection and topical diltiazem is not superior to botulinum toxin injection in the treatment of chronic anal fissure. Both options offer suboptimal healing rates. Long-term recurrence is high (>80% at 10 years) and might appear at any time after healing. See Video Abstract at http://links.lww.com/DCR/B527. Inyeccin de toxina botulnica ms diltiazem tpico en fisura anal crnica un ensayo clnico aleatorizado doble ciego y resultados a largo plazo ANTECEDENTES:La esfinterotomia quimica evita el riesgo de incontinencia permanente en el tratamiento de la fisura anal cronica, pero no alcanza la eficacia de la cirugia y la recurrencia es alta. Se ha propuesto la combinacion de farmacos para superar estos inconvenientes.OBJETIVO:Comparar los efectos clinicos, morfologicos y funcionales de la terapia combinada con inyeccion de toxina botulinica y diltiazem topico en fisura anal cronica y evaluar el resultado a largo plazo despues de la cicatrizacion.DISENO:Ensayo aleatorizado, controlado, doble ciego, de dos brazos, de grupos paralelos con un seguimiento a largo plazo.ESCENARIO:Estudio realizado en un centro de atencion terciaria.PACIENTES:Un total de 70 pacientes consecutivos referidos al servicio de gastroenterologia de un hospital de Valencia, Espana.INTERVENCION:Despues de la inyeccion de toxina botulinica (20UI), los pacientes fueron asignados al azar a diltiazem local (grupo de diltiazem) o gel de placebo (grupo de placebo) durante 12 semanas.PRINCIPALES MEDIDAS DE RESULTADO:El resultado primario fue la cicatrizacion de la fisura (evaluado por registro de video por tres medicos independientes). Los resultados secundarios incluyeron alivio sintomatico (diario de 30 dias), efecto sobre los esfinteres anales (manometria), seguridad y recurrencia a largo plazo (24 meses y 10 anos).RESULTADOS:La curacion se logro por protocolo en 13/25 (52%) en el grupo de Diltiazem y 11/30 (36,7%) en el grupo de Placebo (p = 0.25); por intencion de tratar en el 37.1% y el 31.4%, respectivamente (p = 0.61). Ambos grupos mostraron una reduccion significativa de las presiones anales. El 30% refirio incontinencia leve y transitoria, sin diferencias entre grupos. 9 (69.2%) del grupo de Diltiazem y 6 (54.5%) del grupo de placebo recurrieron a los 24 meses (p = 0.67). La tasa global de recurrencia a los 10 anos fue del 83.3% (20/24 pacientes).LIMITACIONES:La perdida de pacientes a lo largo del ensayo. La baja tasa de curacion llevo a una pequena cohorte para evaluar la recurrencia.CONCLUSIONES:La inyeccion combinada de toxina botulinica y diltiazem topico no es superior a la inyeccion de TB en el tratamiento de la fisura anal cronica. Ambas opciones ofrecen tasas de curacion suboptimas. La recurrencia a largo plazo es alta (> 80% a los 10 anos) y puede aparecer en cualquier momento despues de la curacion. Consulte Video Resumen en http://links.lww.com/DCR/B527.