A Prostate-Specific Membrane Antigen-Targeting Small Molecule–Drug Conjugate Strategy to Overcome the Hematological Toxicity of Olaparib

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作者
Qi Chen,Zhenying Wu,Haiying Zhu,Feng Zhang,Yongping Yu,Wenteng Chen
出处
期刊:Journal of Medicinal Chemistry [American Chemical Society]
标识
DOI:10.1021/acs.jmedchem.4c01910
摘要

PARP inhibitors have gained attention in the treatment of metastatic castration-resistant prostate cancer, but approximately half of patients have to abort treatment due to severe hematological toxicity. Herein, we proposed a prostate-specific membrane antigen (PSMA)-targeting small molecule–drug conjugate (SMDC) strategy to address this issue. This led to CQ-16, which achieved its targeting to prostate tumor cells through binding to PSMA. Also, CQ-16 retained the PARP inhibitory activity and exhibited highly selective antiproliferative activities between PSMA-positive and PSMA-negative prostate cells. Moreover, the hematological toxicity observed in Olaparib was not showing in the group of CQ-16 even at a high dose of 390 mg/kg. Moreover, oral administration of CQ-16 exerted significant tumor growth inhibition in the 22Rv1 xenograft mouse model. These above findings not only highlight the potential of CQ-16 to overcome the hematological toxicity associated with PARP inhibitors but also provide a strategy to develop an SMDC with enhanced safety profiles.
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