清晨好,您是今天最早来到科研通的研友!由于当前在线用户较少,发布求助请尽量完整的填写文献信息,科研通机器人24小时在线,伴您科研之路漫漫前行!

Design, synthesis, and biological evaluation of novel pyrazolo [3,4-d]pyrimidine derivatives as potent PLK4 inhibitors for the treatment of TRIM37-amplified breast cancer

化学 激酶 嘧啶 铅化合物 IC50型 体内 癌症 癌细胞 生物化学 体外 药理学 生物 遗传学 生物技术
作者
Yin Sun,Yu Sun,Lin Wang,Tianxiao Wu,Wenbo Yin,Jingkai Wang,Yanli Xue,Qiaohua Qin,Yixiang Sun,Huali Yang,Dongmei Zhao,Maosheng Cheng
出处
期刊:European journal of medicinal chemistry [Elsevier]
卷期号:238: 114424-114424 被引量:10
标识
DOI:10.1016/j.ejmech.2022.114424
摘要

Serine/threonine-protein kinase polo-like kinase 4 (PLK4) is a mitosis-associated protein kinase that plays a vital role in the duplication of centrioles in dividing cells and is considered a promising target of synthetic lethality in TRIM37-amplified breast cancer. Herein, based on a rational drug design strategy, we described a series of pyrazolo [3,4-d]pyrimidine derivatives as potent PLK4 inhibitors and dissected the relevant structure-activity relationships (SARs). Most compounds showed potent suppressive activities against PLK4, with IC50 values of < 10 nM. Among them, compound 24j (PLK4 IC50 = 0.2 nM) displayed potent enzyme inhibition and good selectivity in a panel of 35 kinases. At the cellular level, compound 24j exhibited notable antiproliferative activities against MCF-7, BT474, and MDA-MB-231 cells, with IC50 values of 0.36, 1.35, and 2.88 μM, respectively. Compound 24j killed TRIM37-amplified breast cancer cells. Moreover, we evaluated the clone formation, proliferation, cycle arrest, and migration abilities of compound 24j using MCF-7 cells. Furthermore, the in vitro preliminary evaluation of the drug-like properties of compound 24j showed remarkable plasma stability, moderate liver microsomal stability, and weak inhibitory activity against the main subtypes of human cytochrome P450. Based on in vivo pharmacokinetic studies in Sprague Dawley rats, compound 24j exhibited a relatively high plasma clearance and a low F value (8.03%). Overall, these results support the further development of compound 24j as a potential lead compound to treat TRIM37-amplified breast cancer.
最长约 10秒,即可获得该文献文件

科研通智能强力驱动
Strongly Powered by AbleSci AI
更新
大幅提高文件上传限制,最高150M (2024-4-1)

科研通是完全免费的文献互助平台,具备全网最快的应助速度,最高的求助完成率。 对每一个文献求助,科研通都将尽心尽力,给求助人一个满意的交代。
实时播报
5秒前
月军完成签到,获得积分10
8秒前
9秒前
小郭发布了新的文献求助10
13秒前
高贵的往事完成签到,获得积分10
29秒前
初心路完成签到 ,获得积分10
1分钟前
遥感小虫发布了新的文献求助10
1分钟前
遥感小虫完成签到,获得积分10
1分钟前
1分钟前
默默尔安完成签到 ,获得积分10
1分钟前
gmc完成签到 ,获得积分10
2分钟前
2分钟前
2分钟前
3分钟前
东方欲晓完成签到 ,获得积分0
3分钟前
小西完成签到 ,获得积分10
3分钟前
3分钟前
XC完成签到 ,获得积分10
3分钟前
4分钟前
5分钟前
5分钟前
5分钟前
huangzsdy完成签到,获得积分10
6分钟前
6分钟前
7分钟前
jun完成签到,获得积分10
7分钟前
7分钟前
7分钟前
明理从露完成签到 ,获得积分10
8分钟前
勤劳的木木完成签到 ,获得积分10
8分钟前
8分钟前
舒适涵山完成签到,获得积分10
8分钟前
爱静静应助breeze采纳,获得10
8分钟前
Zhangfu完成签到,获得积分10
8分钟前
8分钟前
9分钟前
9分钟前
10分钟前
10分钟前
10分钟前
高分求助中
Evolution 10000
ISSN 2159-8274 EISSN 2159-8290 1000
Becoming: An Introduction to Jung's Concept of Individuation 600
Ore genesis in the Zambian Copperbelt with particular reference to the northern sector of the Chambishi basin 500
A new species of Coccus (Homoptera: Coccoidea) from Malawi 500
A new species of Velataspis (Hemiptera Coccoidea Diaspididae) from tea in Assam 500
PraxisRatgeber: Mantiden: Faszinierende Lauerjäger 500
热门求助领域 (近24小时)
化学 医学 生物 材料科学 工程类 有机化学 生物化学 物理 内科学 纳米技术 计算机科学 化学工程 复合材料 基因 遗传学 催化作用 物理化学 免疫学 量子力学 细胞生物学
热门帖子
关注 科研通微信公众号,转发送积分 3162343
求助须知:如何正确求助?哪些是违规求助? 2813330
关于积分的说明 7899736
捐赠科研通 2472848
什么是DOI,文献DOI怎么找? 1316533
科研通“疑难数据库(出版商)”最低求助积分说明 631375
版权声明 602142