Functional characterization of a PROTAC directed against BRAF mutant V600E

MAPK/ERK通路 激酶 突变体 蛋白质水解 癌症研究 V600E型 细胞生长 HEK 293细胞 合成致死 生物 细胞培养 细胞生物学 突变 遗传学 生物化学 基因
作者
Ganna Posternak,Xiaojing Tang,Pierre Maisonneuve,Ting Jin,Hugo Lavoie,Salima Daou,Stephen Orlicky,Théo Goullet de Rugy,Lauren Caldwell,Kin Chan,Ahmed Aman,Michaël Prakesch,Gennady Poda,P. Mäder,Cassandra J. Wong,Stefan Maier,Julia Kitaygorodsky,Brett Larsen,Karen Colwill,Zhe Yin,Derek F. Ceccarelli,Robert A. Batey,Mikko Taipale,Igor Kurinov,David Uehling,Jeffrey L. Wrana,Daniel Durocher,Anne‐Claude Gingras,Rima Al‐awar,Marc Therrien,Frank Sicheri
出处
期刊:Nature Chemical Biology [Nature Portfolio]
卷期号:16 (11): 1170-1178 被引量:105
标识
DOI:10.1038/s41589-020-0609-7
摘要

The RAF family kinases function in the RAS–ERK pathway to transmit signals from activated RAS to the downstream kinases MEK and ERK. This pathway regulates cell proliferation, differentiation and survival, enabling mutations in RAS and RAF to act as potent drivers of human cancers. Drugs targeting the prevalent oncogenic mutant BRAF(V600E) have shown great efficacy in the clinic, but long-term effectiveness is limited by resistance mechanisms that often exploit the dimerization-dependent process by which RAF kinases are activated. Here, we investigated a proteolysis-targeting chimera (PROTAC) approach to BRAF inhibition. The most effective PROTAC, termed P4B, displayed superior specificity and inhibitory properties relative to non-PROTAC controls in BRAF(V600E) cell lines. In addition, P4B displayed utility in cell lines harboring alternative BRAF mutations that impart resistance to conventional BRAF inhibitors. This work provides a proof of concept for a substitute to conventional chemical inhibition to therapeutically constrain oncogenic BRAF. A PROTAC termed P4B targeting BRAF V600E mutant has been developed, which displays enhanced inhibitory function in cell lines carrying BRAF mutations that impart resistance to conventional BRAF inhibitors.
最长约 10秒,即可获得该文献文件

科研通智能强力驱动
Strongly Powered by AbleSci AI
更新
PDF的下载单位、IP信息已删除 (2025-6-4)

科研通是完全免费的文献互助平台,具备全网最快的应助速度,最高的求助完成率。 对每一个文献求助,科研通都将尽心尽力,给求助人一个满意的交代。
实时播报
刚刚
Grace发布了新的文献求助10
1秒前
小小猪发布了新的文献求助10
2秒前
STOOd发布了新的文献求助10
2秒前
Goodluck发布了新的文献求助10
2秒前
Sarah完成签到,获得积分10
3秒前
3秒前
Z可发布了新的文献求助10
3秒前
慕青应助wawaeryu采纳,获得50
4秒前
华仔应助神奇小鹿采纳,获得10
5秒前
fanfan发布了新的文献求助10
6秒前
随意完成签到,获得积分10
6秒前
12123ray完成签到,获得积分20
6秒前
lu发布了新的文献求助10
6秒前
量子星尘发布了新的文献求助10
7秒前
7秒前
小小猪完成签到,获得积分10
9秒前
乐观的乐松完成签到,获得积分10
9秒前
樱悼柳雪发布了新的文献求助50
10秒前
Hhhhhh发布了新的文献求助10
10秒前
归仔发布了新的文献求助10
10秒前
完美世界应助大气的一德采纳,获得10
11秒前
传奇3应助12123ray采纳,获得10
11秒前
UU完成签到,获得积分10
11秒前
Abyss完成签到,获得积分10
12秒前
12秒前
lingchuan完成签到,获得积分10
12秒前
13秒前
哈哈哈哈哈哈哈哈哈完成签到,获得积分10
14秒前
14秒前
15秒前
16秒前
独特妙竹发布了新的文献求助10
17秒前
v小飞侠101发布了新的文献求助10
17秒前
18秒前
英姑应助苏打采纳,获得10
20秒前
20秒前
moyue发布了新的文献求助10
21秒前
21秒前
橙子发布了新的文献求助10
21秒前
高分求助中
Picture Books with Same-sex Parented Families: Unintentional Censorship 700
ACSM’s Guidelines for Exercise Testing and Prescription, 12th edition 500
Nucleophilic substitution in azasydnone-modified dinitroanisoles 500
不知道标题是什么 500
Indomethacinのヒトにおける経皮吸収 400
Phylogenetic study of the order Polydesmida (Myriapoda: Diplopoda) 370
Effective Learning and Mental Wellbeing 300
热门求助领域 (近24小时)
化学 材料科学 医学 生物 工程类 有机化学 生物化学 物理 内科学 纳米技术 计算机科学 化学工程 复合材料 遗传学 基因 物理化学 催化作用 冶金 细胞生物学 免疫学
热门帖子
关注 科研通微信公众号,转发送积分 3974882
求助须知:如何正确求助?哪些是违规求助? 3519431
关于积分的说明 11198315
捐赠科研通 3255698
什么是DOI,文献DOI怎么找? 1797904
邀请新用户注册赠送积分活动 877237
科研通“疑难数据库(出版商)”最低求助积分说明 806219