Functional characterization of a PROTAC directed against BRAF mutant V600E

MAPK/ERK通路 激酶 突变体 蛋白质水解 癌症研究 V600E型 细胞生长 HEK 293细胞 合成致死 生物 细胞培养 细胞生物学 突变 遗传学 生物化学 基因
作者
Ganna Posternak,Xiaojing Tang,Pierre Maisonneuve,Ting Jin,Hugo Lavoie,Salima Daou,Stephen Orlicky,Théo Goullet de Rugy,Lauren Caldwell,Kin Chan,Ahmed Aman,Michaël Prakesch,Gennady Poda,P. Mäder,Cassandra J. Wong,Stefan Maier,Julia Kitaygorodsky,Brett Larsen,Karen Colwill,Zhe Yin,Derek F. Ceccarelli,Robert A. Batey,Mikko Taipale,Igor Kurinov,David Uehling,Jeffrey L. Wrana,Daniel Durocher,Anne‐Claude Gingras,Rima Al‐awar,Marc Therrien,Frank Sicheri
出处
期刊:Nature Chemical Biology [Nature Portfolio]
卷期号:16 (11): 1170-1178 被引量:105
标识
DOI:10.1038/s41589-020-0609-7
摘要

The RAF family kinases function in the RAS–ERK pathway to transmit signals from activated RAS to the downstream kinases MEK and ERK. This pathway regulates cell proliferation, differentiation and survival, enabling mutations in RAS and RAF to act as potent drivers of human cancers. Drugs targeting the prevalent oncogenic mutant BRAF(V600E) have shown great efficacy in the clinic, but long-term effectiveness is limited by resistance mechanisms that often exploit the dimerization-dependent process by which RAF kinases are activated. Here, we investigated a proteolysis-targeting chimera (PROTAC) approach to BRAF inhibition. The most effective PROTAC, termed P4B, displayed superior specificity and inhibitory properties relative to non-PROTAC controls in BRAF(V600E) cell lines. In addition, P4B displayed utility in cell lines harboring alternative BRAF mutations that impart resistance to conventional BRAF inhibitors. This work provides a proof of concept for a substitute to conventional chemical inhibition to therapeutically constrain oncogenic BRAF. A PROTAC termed P4B targeting BRAF V600E mutant has been developed, which displays enhanced inhibitory function in cell lines carrying BRAF mutations that impart resistance to conventional BRAF inhibitors.
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