Endoplasmic reticulum stress induces degradation of glucose transporter proteins during hyperglycemic hepatotoxicity: Role of PERK-eIF2α-ATF4 axis

未折叠蛋白反应 内质网 葡萄糖转运蛋白 细胞生物学 ATF4 基因敲除 生物 化学 内科学 内分泌学 生物化学 胰岛素 医学 细胞凋亡
作者
Vivek Kumar Pandey,Alpana Mathur,Mohammad Fareed Khan,Poonam Kakkar
出处
期刊:European Journal of Pharmacology [Elsevier]
卷期号:926: 175012-175012 被引量:5
标识
DOI:10.1016/j.ejphar.2022.175012
摘要

Hyperglycemia induced reactive oxygen species oxidize macromolecules including cellular proteins leading to their accumulation in Endoplasmic Reticulum (ER) lumen which in turn activates unfolded protein response (UPR) sensors including, PERK (Protein Kinase RNA-Like ER Kinase). Activated PERK induces ER associated degradation of misfolded proteins to lower the ER stress. In the present study, we hypothesized that ER stress leads to the degradation of glucose transporter proteins resulting in complex glucose metabolism. In vivo studies were carried out in the experimental model of hyperglycemia using streptozotocin/nicotinamide induced diabetic male Wistar rats. High glucose (30 mM) treated HepG2 cells were used to perform the mechanistic study at different time points. PERK gene knockdown (siRNA transfection) and inhibition by ISRIB (Integrated Stress Response Inhibitor, a potent inhibitor of PERK signaling) confirmed the involvement of PERK axis in regulating the expression and translocation of hepatic glucose transporters. Co-immunoprecipitation and dual immunostaining studies further demonstrated increased degradation of GLUT proteins under high glucose conditions. Moreover, Morin (3,5,7,2',4' pentahydroxyflavone) treatment prevented PERK-eIF2α-ATF4 mediated degradation of glucose transporters and enhanced glucose uptake in both, HepG2 cells and diabetic rats. Targeting aberrant regulation of the expression and translocation of facilitative glucose transporter proteins (GLUT proteins) may provide novel therapeutic strategies for the better management of diabetes.
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