TDP-43 α-helical structure tunes liquid–liquid phase separation and function

生物物理学 螺旋(腹足类) 功能(生物学) RNA剪接 核糖核酸 化学 剪接体 结晶学 生物 生物化学 细胞生物学 基因 生态学 蜗牛
作者
Alexander E. Conicella,Gregory L. Dignon,Gül H. Zerze,Hermann Broder Schmidt,Alexandra M. D’Ordine,Young C. Kim,Rajat Rohatgi,Yuna M. Ayala,Jeetain Mittal,Nicolas L. Fawzi
出处
期刊:Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America [National Academy of Sciences]
卷期号:117 (11): 5883-5894 被引量:238
标识
DOI:10.1073/pnas.1912055117
摘要

Liquid-liquid phase separation (LLPS) is involved in the formation of membraneless organelles (MLOs) associated with RNA processing. The RNA-binding protein TDP-43 is present in several MLOs, undergoes LLPS, and has been linked to the pathogenesis of amyotrophic lateral sclerosis (ALS). While some ALS-associated mutations in TDP-43 disrupt self-interaction and function, here we show that designed single mutations can enhance TDP-43 assembly and function via modulating helical structure. Using molecular simulation and NMR spectroscopy, we observe large structural changes upon dimerization of TDP-43. Two conserved glycine residues (G335 and G338) are potent inhibitors of helical extension and helix-helix interaction, which are removed in part by variants at these positions, including the ALS-associated G335D. Substitution to helix-enhancing alanine at either of these positions dramatically enhances phase separation in vitro and decreases fluidity of phase-separated TDP-43 reporter compartments in cells. Furthermore, G335A increases TDP-43 splicing function in a minigene assay. Therefore, the TDP-43 helical region serves as a short but uniquely tunable module where application of biophysical principles can precisely control assembly and function in cellular and synthetic biology applications of LLPS.
最长约 10秒,即可获得该文献文件

科研通智能强力驱动
Strongly Powered by AbleSci AI
更新
PDF的下载单位、IP信息已删除 (2025-6-4)

科研通是完全免费的文献互助平台,具备全网最快的应助速度,最高的求助完成率。 对每一个文献求助,科研通都将尽心尽力,给求助人一个满意的交代。
实时播报
1秒前
JamesPei应助Pom采纳,获得10
1秒前
2秒前
活泼小霜发布了新的文献求助10
2秒前
完美世界应助知性的友易采纳,获得10
2秒前
无花果应助雅丽采纳,获得10
2秒前
2秒前
3秒前
3秒前
九千七发布了新的文献求助10
4秒前
4秒前
4秒前
田様应助多元醇采纳,获得10
4秒前
5秒前
Rondab应助luojimao采纳,获得30
7秒前
高先春发布了新的文献求助10
8秒前
含蓄梦安完成签到,获得积分10
8秒前
邓桂灿完成签到,获得积分10
8秒前
8秒前
zhui发布了新的文献求助10
8秒前
想退休了发布了新的文献求助10
10秒前
lalalal完成签到,获得积分10
10秒前
嘻嘻嘻发布了新的文献求助10
10秒前
axt发布了新的文献求助10
11秒前
11秒前
十三完成签到,获得积分10
11秒前
fcyyc发布了新的文献求助30
12秒前
活泼小霜完成签到,获得积分10
12秒前
qingsyxuan完成签到,获得积分10
12秒前
还没想好发布了新的文献求助10
13秒前
13秒前
爆米花应助zzzz采纳,获得10
13秒前
嘉子发布了新的文献求助10
14秒前
沧海完成签到,获得积分10
15秒前
15秒前
宗铁强完成签到,获得积分10
15秒前
多元醇完成签到,获得积分10
16秒前
8R60d8应助研友_V8RB68采纳,获得10
18秒前
猪猪hero应助wjx采纳,获得10
18秒前
直率谷蕊发布了新的文献求助10
18秒前
高分求助中
Picture Books with Same-sex Parented Families: Unintentional Censorship 700
ACSM’s Guidelines for Exercise Testing and Prescription, 12th edition 500
Nucleophilic substitution in azasydnone-modified dinitroanisoles 500
不知道标题是什么 500
Indomethacinのヒトにおける経皮吸収 400
Phylogenetic study of the order Polydesmida (Myriapoda: Diplopoda) 370
Effective Learning and Mental Wellbeing 300
热门求助领域 (近24小时)
化学 材料科学 医学 生物 工程类 有机化学 生物化学 物理 内科学 纳米技术 计算机科学 化学工程 复合材料 遗传学 基因 物理化学 催化作用 冶金 细胞生物学 免疫学
热门帖子
关注 科研通微信公众号,转发送积分 3975250
求助须知:如何正确求助?哪些是违规求助? 3519625
关于积分的说明 11199055
捐赠科研通 3255962
什么是DOI,文献DOI怎么找? 1798001
邀请新用户注册赠送积分活动 877358
科研通“疑难数据库(出版商)”最低求助积分说明 806298