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Quantitative analysis of residual folding and DNA binding in mutant p53 core domain: definition of mutant states for rescue in cancer therapy

突变体 生物 交易激励 DNA 抑制器 突变 血浆蛋白结合 细胞生物学 遗传学 转录因子 癌症 基因
作者
Alex N. Bullock,Julia Henckel,Alan R. Fersht
出处
期刊:Oncogene [Springer Nature]
卷期号:19 (10): 1245-1256 被引量:384
标识
DOI:10.1038/sj.onc.1203434
摘要

The tumour suppressor p53 is mutated in half of all human cancers, most frequently with missense substitutions in its core domain. We present a new assessment of the mutation database based on quantitative folding and DNA-binding studies of the isolated core domain. Our data identify five distinct mutant classes that correlate with four well-defined regions of the core domain structure. On extrapolation to 37°C the wild-type protein has a stability of 3.0 kcal/mol. This also emerges as an oncogenic threshold: all β-sandwich mutants destabilized by this amount (50% denatured) are expected to promote cancer. Other weakly destabilizing mutations are restricted to loop 3 in the DNA-binding region. Drugs that stabilize mutant p53 folding have the potential to reactivate apoptotic signalling pathways in tumour cells either by transactivation-dependent or independent pathways. Using an affinity ligand as a proof of principle we have recovered the thermodynamic stability of the hotspot G245S. With reference states for the five mutant classes as a guide, future therapeutic strategies may similarly stabilize partially structured or binding states of mutant p53 that restore limited p53 pathways to tumour suppression.
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