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Poly(ADP-ribose) promotes toxicity of C9ORF72 arginine-rich dipeptide repeat proteins

C9orf72 神经退行性变 应力颗粒 失智症 肌萎缩侧索硬化 三核苷酸重复扩增 化学 诱导多能干细胞 毒性 额颞叶变性 二肽 细胞生物学 生物化学 生物 医学 氨基酸 病理 痴呆 翻译(生物学) 疾病 基因 信使核糖核酸 等位基因 有机化学 胚胎干细胞
作者
Junli Gao,Quinlan T. Mewborne,Amandeep Girdhar,Udit Sheth,Alyssa N. Coyne,Ritika Punathil,Bong Gu Kang,Morgan Dasovich,Austin M. Veire,Mariely DeJesus Hernandez,Shuaichen Liu,Zheng Shi,Ruxandra Dafinca,Elise Fouquerel,Kevin Talbot,Tae‐In Kam,Yong‐Jie Zhang,Dennis W. Dickson,Leonard Petrucelli,Marka van Blitterswijk,Lin Guo,Ted M. Dawson,Valina L. Dawson,Anthony K. L. Leung,Thomas E. Lloyd,Tania F. Gendron,Jeffrey D. Rothstein,Ke Zhang
出处
期刊:Science Translational Medicine [American Association for the Advancement of Science (AAAS)]
卷期号:14 (662) 被引量:11
标识
DOI:10.1126/scitranslmed.abq3215
摘要

Arginine-rich dipeptide repeat proteins (R-DPRs), abnormal translational products of a GGGGCC hexanucleotide repeat expansion in C9ORF72 , play a critical role in C9ORF72 -related amyotrophic lateral sclerosis (ALS) and frontotemporal dementia (FTD), the most common genetic form of the disorders (c9ALS/FTD). R-DPRs form liquid condensates in vitro, induce stress granule formation in cultured cells, aggregate, and sometimes coaggregate with TDP-43 in postmortem tissue from patients with c9ALS/FTD. However, how these processes are regulated is unclear. Here, we show that loss of poly(ADP-ribose) (PAR) suppresses neurodegeneration in c9ALS/FTD fly models and neurons differentiated from patient-derived induced pluripotent stem cells. Mechanistically, PAR induces R-DPR condensation and promotes R-DPR–induced stress granule formation and TDP-43 aggregation. Moreover, PAR associates with insoluble R-DPR and TDP-43 in postmortem tissue from patients. These findings identified PAR as a promoter of R-DPR toxicity and thus a potential target for treating c9ALS/FTD.
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