BAP1 loss confers sensitivity to bromodomain and extra-terminal inhibitors in renal cell carcinoma

BAP1型 癌症研究 溴尿嘧啶 肾细胞癌 损失函数 体外 细胞 生物 医学 基因 表型 表观遗传学 黑色素瘤 病理 遗传学
作者
Wenhui Shi,Xiaolian Liu,Runhua Zhou,Guiming Zhang,Liang Chen,Yanling Zhou,X. Jin,Le Yu,Yilei Li
出处
期刊:Anti-Cancer Drugs [Ovid Technologies (Wolters Kluwer)]
标识
DOI:10.1097/cad.0000000000001647
摘要

The tumor suppressor gene BRCA1 associated protein-1 (BAP1) is frequently mutated in renal cell carcinoma (RCC). BAP1 loss-of-function mutations are associated with poor survival outcomes. However, personalized therapy for BAP1-mutated RCC is currently not available. Previously, we found that BAP1 loss renders RCC cells more sensitive to bromodomain and extra-terminal (BET) inhibitors, as demonstrated in both cell culture and xenografted nude mice models. Here, we demonstrate that BAP1 loss in murine RCC cells enhances sensitivity to BET inhibitors in ectopic and orthotopic allograft models. While BAP1 deletion suppresses RCC cell survival in vitro , it does not impede tumor growth in immunocompetent murine models. Thus, the effect of BAP1 loss on the interactions between tumor cells and host microenvironment plays a predominant role in RCC growth, highlighting the importance of utilizing immunocompetent animal models to assess the efficacy of potential anticancer therapies. Mechanistically, BAP1 deletion compromises DNA repair capacity, rendering RCC cells more vulnerable to DNA damage induced by BET inhibitors. Our results indicate that BET inhibitors show promise as targeted therapy for BAP1-deficient RCC.

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