Germline mutations in a G protein identify signaling cross-talk in T cells

异三聚体G蛋白 信号转导 细胞生物学 腺苷酸环化酶 蛋白激酶A 生物 MAPK/ERK通路 蛋白激酶B GTP酶 激酶 G蛋白 PI3K/AKT/mTOR通路
作者
Hyoungjun Ham,Huie Jing,Ian T. Lamborn,M. Kober,Alexey Koval,Yamina A. Berchiche,David E. Anderson,Kirk M. Druey,Judith N. Mandl,Bertrand Isidor,Carlos R. Ferreira,Alexandra F. Freeman,Sundar Ganesan,Meliha Karsak,Peter Mustillo,Juliana Teo,Zarazuela Zolkipli‐Cunningham,Nicolas Chatron,François Lecoquierre,Andrew J. Oler,Jana Pachlopnik Schmid,Douglas B. Kuhns,Xuehua Xu,Fabian Hauck,Waleed Al‐Herz,Matias Wagner,Paulien A. Terhal,Mari Muurinen,Vincent Barlogis,Phillip Cruz,Jeffrey J. Danielson,Helen Stewart,Petra Loid,Sebastian Rading,Boris Keren,Rolph Pfundt,Kol A. Zarember,Katharina Vill,Lorraine Potocki,Kenneth N. Olivier,Gaëtan Lesca,Laurence Faivre,Melanie Wong,Anne Puel,Janet Chou,Maud Tusseau,Niki M. Moutsopoulos,Helen Matthews,Cas Simons,Ryan J. Taft,Ariane Soldatos,Etienne Masle‐Farquhar,Stefania Pittaluga,Robert Brink,Danielle Fink,Heidi H. Kong,Juraj Kabát,Woo Sung Kim,Tatjana Bierhals,Kazuyuki Meguro,Amy P. Hsu,Jingwen Gu,Jennifer Stoddard,Benito Banos-Pinero,Maria A. Slack,Giampaolo Trivellin,Benoît Mazel,Maarja Soomann,Samuel T. Li,Val J. Watts,Constantine A. Stratakis,Maria F. Rodriguez-Quevedo,Ange‐Line Bruel,Marita Lipsanen‐Nyman,Paul Saultier,Rashmi Jain,Daphné Lehalle,Daniel Torres,Kathleen E. Sullivan,S. Barbarot,Axel Neu,Yannis Duffourd,Morgan Similuk,Kirsty McWalter,Pierre Blanc,Stéphane Bézieau,Tian Jin,Raif S. Geha,Jean‐Laurent Casanova,Outi Mäkitie,Christian Kubisch,Patrick Edery,John Christodoulou,Ronald N. Germain,Christopher C. Goodnow,Thomas P. Sakmar,Daniel D. Billadeau,Sébastien Küry,Vladimir L. Katanaev,Yu Zhang,Michael J. Lenardo,Helen C. Su
出处
期刊:Science [American Association for the Advancement of Science (AAAS)]
卷期号:385 (6715)
标识
DOI:10.1126/science.add8947
摘要

Humans with monogenic inborn errors responsible for extreme disease phenotypes can reveal essential physiological pathways. We investigated germline mutations in GNAI2 , which encodes G αi2 , a key component in heterotrimeric G protein signal transduction usually thought to regulate adenylyl cyclase–mediated cyclic adenosine monophosphate (cAMP) production. Patients with activating G αi2 mutations had clinical presentations that included impaired immunity. Mutant G αi2 impaired cell migration and augmented responses to T cell receptor (TCR) stimulation. We found that mutant G αi2 influenced TCR signaling by sequestering the guanosine triphosphatase (GTPase)–activating protein RASA2, thereby promoting RAS activation and increasing downstream extracellular signal–regulated kinase (ERK)/mitogen-activated protein kinase (MAPK) and phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K)–AKT S6 signaling to drive cellular growth and proliferation.
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