Regulating the Obesity-Related Tumor Microenvironment to Improve Cancer Immunotherapy

肿瘤微环境 免疫疗法 癌症研究 癌症免疫疗法 CD8型 免疫系统 黑色素瘤 医学 T细胞 透明质酸 癌症 免疫学 内科学 解剖
作者
Huapan Fang,Yi‐Cheng Daniel Wu,Linfu Chen,Zhiqin Cao,Zheng Deng,Rui Zhao,Lin Zhang,Yang Yang,Zhuang Liu,Qian Chen
出处
期刊:ACS Nano [American Chemical Society]
卷期号:17 (5): 4748-4763 被引量:5
标识
DOI:10.1021/acsnano.2c11159
摘要

Obesity usually induces systemic metabolic disturbances, including in the tumor microenvironment (TME). This is because adaptive metabolism related to obesity in the TME with a low level of prolyl hydroxylase-3 (PHD3) depletes the major fatty acid fuels of CD8+ T cells and leads to the poor infiltration and unsatisfactory function of CD8+ T cells. Herein, we discovered that obesity could aggravate the immunosuppressive TME and weaken CD8+ T cell-mediated tumor cell killing. We have thus developed gene therapy to relieve the obesity-related TME to promote cancer immunotherapy. An efficient gene carrier was prepared by modifying polyethylenimine with p-methylbenzenesulfonyl (abbreviated as PEI-Tos) together with hyaluronic acid (HA) shielding, achieving excellent gene transfection in tumors after intravenous administration. HA/PEI-Tos/pDNA (HPD) containing the plasmid encoding PHD3 (pPHD3) can effectively upregulate the expression of PHD3 in tumor tissues, revising the immunosuppressive TME and significantly increasing the infiltration of CD8+ T cells, thereby improving the responsiveness of immune checkpoint antibody-mediated immunotherapy. Efficient therapeutic efficacy was achieved using HPD together with αPD-1 in colorectal tumor and melanoma-bearing obese mice. This work provides an effective strategy to improve immunotherapy of tumors in obese mice, which may provide a useful reference for the immunotherapy of obesity-related cancer in the clinic.
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