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Modulation of cellular S1P levels with a novel, potent and specific inhibitor of sphingosine kinase-1

鞘氨醇 鞘氨醇激酶 鞘氨醇激酶1 1-磷酸鞘氨醇 脂质信号 生物 激酶 细胞生长 细胞生物学 化学 受体 生物化学
作者
Mark E. Schnute,Matthew D. McReynolds,Tom Kasten,Matthew Yates,Gina M. Jerome,John W. Rains,Troii Hall,Jill E. Chrencik,Michelle L. Kraus,Ciarán N. Cronin,Matthew J Saabye,Maureen Highkin,Richard M. Broadus,S. Ogawa,Kristin Cukyne,Laura E. Zawadzke,Vincent Peterkin,Kaliapan Iyanar,Jeffrey D. Scholten,Jay M. Wendling,Hideji Fujiwara,Olga V. Nemirovskiy,Arthur J. Wittwer,M. Marek Nagiec
出处
期刊:Biochemical Journal [Portland Press]
卷期号:444 (1): 79-88 被引量:240
标识
DOI:10.1042/bj20111929
摘要

SphK (sphingosine kinase) is the major source of the bioactive lipid and GPCR (G-protein-coupled receptor) agonist S1P (sphingosine 1-phosphate). S1P promotes cell growth, survival and migration, and is a key regulator of lymphocyte trafficking. Inhibition of S1P signalling has been proposed as a strategy for treatment of inflammatory diseases and cancer. In the present paper we describe the discovery and characterization of PF-543, a novel cell-permeant inhibitor of SphK1. PF-543 inhibits SphK1 with a Ki of 3.6 nM, is sphingosine-competitive and is more than 100-fold selective for SphK1 over the SphK2 isoform. In 1483 head and neck carcinoma cells, which are characterized by high levels of SphK1 expression and an unusually high rate of S1P production, PF-543 decreased the level of endogenous S1P 10-fold with a proportional increase in the level of sphingosine. In contrast with past reports that show that the growth of many cancer cell lines is SphK1-dependent, specific inhibition of SphK1 had no effect on the proliferation and survival of 1483 cells, despite a dramatic change in the cellular S1P/sphingosine ratio. PF-543 was effective as a potent inhibitor of S1P formation in whole blood, indicating that the SphK1 isoform of sphingosine kinase is the major source of S1P in human blood. PF-543 is the most potent inhibitor of SphK1 described to date and it will be useful for dissecting specific roles of SphK1-driven S1P signalling.
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