771-P: Efficacy of CT-996, an Oral Small Molecule GLP-1 Receptor Agonist, in Human GLP-1 Receptor Knockin Mice and Obese Cynomolgus Monkeys

医学 胰高血糖素样肽1受体 内分泌学 内科学 兴奋剂 受体 葡萄糖稳态 2型糖尿病 糖尿病 体内 胰岛素 餐后 药理学 胰岛素抵抗 生物 生物技术
作者
Jian Luo,Rubén Rodríguez,Anne C. Hergarden,Timothy S. Tracy,Daniel D. Lam,Sumanta Garai,DAN MARSHALL,Sara K. Hansen,Manu V. Chakravarthy
出处
期刊:Diabetes [American Diabetes Association]
卷期号:73 (Supplement_1)
标识
DOI:10.2337/db24-771-p
摘要

Since FDA approval of exenatide in 2005, injectable GLP-1 receptor agonists (RAs) have established their clinical utility in the management of type 2 diabetes and obesity. However, rising treatment utilization urgently necessitates cost-effective, simpler solutions. Here, we describe CT-996, a potent, oral small molecule GLP-1RA, and present preclinical efficacy studies to support its development for daily oral human use. In vitro, CT-996 was equally efficacious at stimulating cAMP accumulation in cells expressing human or cynomolgus monkey GLP-1R, and stimulated insulin secretion in a human β-cell line. In contrast to native GLP-1, CT-996 exhibited minimal β-arrestin recruitment and weaker GLP-1R internalization. In vivo, a single oral dose of CT-996 potently and effectively suppressed postprandial blood glucose following a mixed meal tolerance test (MMTT) in mice expressing the human GLP-1 receptor and, in obese monkeys, enhanced glucose stimulated insulin secretion (GSIS) during an intravenous glucose challenge. In a 4-week study in obese monkeys, daily CT-996 dosing markedly suppressed both plasma glucose and insulin excursion during MMTT. Compared to vehicle-treated animals, CT-996 significantly decreased food intake, body weight, and fat mass. All doses were well tolerated. In summary, CT-996 is a small molecule GLP-1RA that exhibits biased cAMP signaling and reduced receptor internalization. Oral dosing of CT-996 enhanced glucose homeostasis and reduced weight and fat mass after 4-week treatment in obese monkeys. These observations corroborate the continued development of CT-996 as a next-generation GLP-1RA. CT-996 is currently being evaluated in a Phase 1 clinical trial. Disclosure J. Luo: Employee; Carmot Therapeutics, Inc. R. Rodriguez: Employee; Carmot Therapeutics, Inc. A. Hergarden: Employee; Carmot Therapeutics, Inc. T. Tracy: Employee; Carmot Therapeutics, Inc. D. Lam: Employee; Carmot Therapeutics, Inc. S. Garai: None. D. Marshall: None. S.K. Hansen: Board Member; Carmot Therapeutics, Inc. M. Chakravarthy: Employee; Carmot Therapeutics, Inc.

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