In silico evolution of autoinhibitory domains for a PD-L1 antagonist using deep learning models

敌手 生物信息学 连接器 融合蛋白 计算生物学 蛋白酶 蛋白质工程 蛋白质设计 化学 离解常数 计算机科学 人工智能 生物 生物化学 蛋白质结构 受体 基因 操作系统 重组DNA
作者
Odessa J. Goudy,Amrita Nallathambi,Tomoaki Kinjo,Nicholas Z. Randolph,Brian Kuhlman
出处
期刊:Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America [Proceedings of the National Academy of Sciences]
卷期号:120 (49) 被引量:9
标识
DOI:10.1073/pnas.2307371120
摘要

There has been considerable progress in the development of computational methods for designing protein–protein interactions, but engineering high-affinity binders without extensive screening and maturation remains challenging. Here, we test a protein design pipeline that uses iterative rounds of deep learning (DL)-based structure prediction (AlphaFold2) and sequence optimization (ProteinMPNN) to design autoinhibitory domains (AiDs) for a PD-L1 antagonist. With the goal of creating an anticancer agent that is inactive until reaching the tumor environment, we sought to create autoinhibited (or masked) forms of the PD-L1 antagonist that can be unmasked by tumor-enriched proteases. Twenty-three de novo designed AiDs, varying in length and topology, were fused to the antagonist with a protease-sensitive linker, and binding to PD-L1 was measured with and without protease treatment. Nine of the fusion proteins demonstrated conditional binding to PD-L1, and the top-performing AiDs were selected for further characterization as single-domain proteins. Without any experimental affinity maturation, four of the AiDs bind to the PD-L1 antagonist with equilibrium dissociation constants (K D s) below 150 nM, with the lowest K D equal to 0.9 nM. Our study demonstrates that DL-based protein modeling can be used to rapidly generate high-affinity protein binders.
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