Identification of NPC1 as the target of U18666A, an inhibitor of lysosomal cholesterol export and Ebola infection

NPC1 胆固醇 病毒学 甾醇 化学 生物 生物化学 受体 内体
作者
Fang Lu,Qiren Liang,Lina Abi-Mosleh,Angsuman Das,Jef K. De Brabander,Joseph L. Goldstein,Michael S. Brown
出处
期刊:eLife [eLife Sciences Publications, Ltd.]
卷期号:4 被引量:268
标识
DOI:10.7554/elife.12177
摘要

Niemann-Pick C1 (NPC1) is a lysosomal membrane protein that exports cholesterol derived from receptor-mediated uptake of LDL, and it also mediates cellular entry of Ebola virus. Cholesterol export is inhibited by nanomolar concentrations of U18666A, a cationic sterol. To identify the target of U18666A, we synthesized U-X, a U18666A derivative with a benzophenone that permits ultraviolet-induced crosslinking. When added to CHO cells, U-X crosslinked to NPC1. Crosslinking was blocked by U18666A derivatives that block cholesterol export, but not derivatives lacking blocking activity. Crosslinking was prevented by point mutation in the sterol-sensing domain (SSD) of NPC1, but not by point mutation in the N-terminal domain (NTD). These data suggest that the SSD contains a U18666A-inhibitable site required for cholesterol export distinct from the cholesterol-binding site in the NTD. Inasmuch as inhibition of Ebola requires 100-fold higher concentrations of U18666A, the high affinity U16888A-binding site is likely not required for virus entry.
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