Conjugation of SUMO to p85 leads to a novel mechanism of PI3K regulation

相扑蛋白 生物 磷酸化 PI3K/AKT/mTOR通路 细胞生物学 酪氨酸磷酸化 酪氨酸 SH2域 磷脂酰肌醇 信号转导 突变体 生物化学 泛素 基因
作者
Carlos F. de la Cruz-Herrera,Maite Baz-Martínez,V. S. Lang,Ahmed El Motiam,Jorge Barbazán,R Couceiro,Miguel Abal,Anxo Vidal,Mariano Estéban,César Muñoz‐Fontela,Amelia Nieto,Manuel S. Rodríguez,Manuel Collado,Carmen Rivas
出处
期刊:Oncogene [Springer Nature]
卷期号:35 (22): 2873-2880 被引量:25
标识
DOI:10.1038/onc.2015.356
摘要

Class IA phosphatidylinositol 3-kinases (PI3Ks) are composed of p110 catalytic and p85 regulatory subunits. How regulatory subunits modulate PI3K activity remains only partially understood. Here we identified SUMO (small ubiquitin-related modifier) as a new player modulating this regulation. We demonstrate that both p85β and p85α are conjugated to SUMO1 and SUMO2. We identified two lysine residues located at the inter-SH2 domain on p85β, a critical region required for inhibition of p110, as being required for SUMO conjugation. A SUMOylation-defective mutant p85β shows higher activation of the PI3K pathway, and increased cell migration and transformation. Moreover, the cancer-related KS459del mutant in p85α was less efficiently SUMOylated compared with the wild-type protein. Finally, our results show that SUMO modulates p85 tyrosine phosphorylation, a modification correlating with PI3K pathway activation. Thus, SUMO reduces the levels of tyrosine-phosphorylated-p85 while loss of SUMOylation results in increased tyrosine phosphorylation of p85. In summary, we identify SUMO as a new important player in the regulation of the PI3K pathway through modulation of p85.
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