Chloroquine modulates antitumor immune response by resetting tumor-associated macrophages toward M1 phenotype

肿瘤微环境 免疫系统 癌症研究 生物 TFEB mTORC1型 先天免疫系统 巨噬细胞 细胞生物学 获得性免疫系统 免疫学 转录因子 体外 信号转导 PI3K/AKT/mTOR通路 生物化学 基因
作者
Degao Chen,Jing Xie,Roland Fiskesund,Wenqian Dong,Xiaoyu Liang,Jiadi Lv,Xun Jin,Jinyan Liu,Siqi Mo,Tianzhen Zhang,Feiran Cheng,Yabo Zhou,Huafeng Zhang,Ke Tang,Jingwei Ma,Yuying Liu,Bo Huang
出处
期刊:Nature Communications [Springer Nature]
卷期号:9 (1) 被引量:388
标识
DOI:10.1038/s41467-018-03225-9
摘要

Abstract Resetting tumor-associated macrophages (TAMs) is a promising strategy to ameliorate the immunosuppressive tumor microenvironment and improve innate and adaptive antitumor immunity. Here we show that chloroquine (CQ), a proven anti-malarial drug, can function as an antitumor immune modulator that switches TAMs from M2 to tumor-killing M1 phenotype. Mechanistically, CQ increases macrophage lysosomal pH, causing Ca 2+ release via the lysosomal Ca 2+ channel mucolipin-1 (Mcoln1), which induces the activation of p38 and NF-κB, thus polarizing TAMs to M1 phenotype. In parallel, the released Ca 2+ activates transcription factor EB (TFEB), which reprograms the metabolism of TAMs from oxidative phosphorylation to glycolysis. As a result, CQ-reset macrophages ameliorate tumor immune microenvironment by decreasing immunosuppressive infiltration of myeloid-derived suppressor cells and Treg cells, thus enhancing antitumor T-cell immunity. These data illuminate a previously unrecognized antitumor mechanism of CQ, suggesting a potential new macrophage-based tumor immunotherapeutic modality.
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