Design and Synthesis of Highly Selective Brain Penetrant p38α Mitogen-Activated Protein Kinase Inhibitors

化学 丙酸 激酶 蛋白激酶A 生物化学 p38丝裂原活化蛋白激酶 立体化学 药理学 医学
作者
Niklas M. Tormählen,Mariella Martorelli,Annette Kühn,Florian Maier,Jamil Guezguez,Michael Burnet,Wolfgang Albrecht,Stefan Laufer,Pierre Koch
出处
期刊:Journal of Medicinal Chemistry [American Chemical Society]
卷期号:65 (2): 1225-1242 被引量:9
标识
DOI:10.1021/acs.jmedchem.0c01773
摘要

Stress-induced p38α mitogen-activated protein (MAP) kinase activation modulates cytokine overproduction and is associated with neuroinflammation and neurodegeneration. As a potential therapeutic approach, novel Skepinone-based p38α MAP kinase inhibitors were optimized to cross the blood-brain barrier via either amino acid transporters or hydrophobic diffusion. To enhance absorption from the oral route, we used methyl ester prodrugs of the active carboxy analogs. Of these, 3-(8-((2,4-difluorophenyl)amino)-5-oxo-10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d][7]annulene-3-carboxamido)propanoic acid (43; p38α, IC50 = 5.5 nM) and 4-(8-((2,4-difluorophenyl)amino)-5-oxo-10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d][7]annulene-3-carboxamido)butanoic acid (44; p38α, IC50 = 12 nM) had brain-to-plasma ratios of 1.4 and 4.4, respectively. Compound 70, 3-(8-((2-aminophenyl)amino)-5-oxo-10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d][7]annulene-3-carboxamido)propanoic acid (p38α, IC50 = 1.0 nM), the Skepinone-N counterpart of 43, was most present in the mouse brain (brain-to-plasma ratio of 4.7; 0.4 mg/kg p.o., 2 h, 580 nmol/kg). Compounds 43, 44, and 70 were p38α-MAP-kinase-selective, metabolically stable, hERG nonbinding, and able to modulate IL-6 and TNF-α production in cell-based assays.
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