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Identification of chemotherapy targets reveals a nucleus-to-mitochondria ROS sensing pathway

可药性 活性氧 线粒体 细胞生物学 DNA损伤 生物 细胞凋亡 核心 核糖体 程序性细胞死亡 磷酸化 癌症研究 计算生物学 化学 DNA 生物化学 核糖核酸 基因
作者
Junbing Zhang,Claire Simpson,Jacqueline Berner,Harrison B. Chong,Jiafeng Fang,Zehra Ordulu,Tom Weiss-Sadan,Anthony Possemato,Stefan Harry,Mariko Takahashi,Tzu-yi Yang,Marianne Richter,Himani Patel,Abby E. Smith,Alexander Carlin,Adriaan F. Hubertus de Groot,Konstantin Wolf,Lei Shi,Ting-Yu Wei,Benedikt R. Dürr,Nicholas J. Chen,Tristan Vornbäumen,Nina O. Wichmann,Venkatesh Pooladanda,Yuske Matoba,Shaan Kumar,Eugene Kim,Sara Bouberhan,Esther Olivia,Bo R. Rueda,Nabeel Bardeesy,Brian B. Liau,Michael S. Lawrence,Matt P. Stokes,Sean A. Beausoleil,Liron Bar‐Peled
标识
DOI:10.1101/2023.03.11.532189
摘要

Multiple chemotherapies are proposed to cause cell death in part by increasing the steady-state levels of cellular reactive oxygen species (ROS). However, for most of these drugs exactly how the resultant ROS function and are sensed is poorly understood. In particular, it's unclear which proteins the ROS modify and their roles in chemotherapy sensitivity/resistance. To answer these questions, we examined 11 chemotherapies with an integrated proteogenomic approach identifying many unique targets for these drugs but also shared ones including ribosomal components, suggesting one mechanism by which chemotherapies regulate translation. We focus on CHK1 which we find is a nuclear H 2 O 2 sensor that promotes an anti-ROS cellular program. CHK1 acts by phosphorylating the mitochondrial-DNA binding protein SSBP1, preventing its mitochondrial localization, which in turn decreases nuclear H 2 O 2 . Our results reveal a druggable nucleus-to-mitochondria ROS sensing pathway required to resolve nuclear H 2 O 2 accumulation, which mediates resistance to platinum-based chemotherapies in ovarian cancers.
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