Discovery of a Novel Covalent EZH2 Inhibitor Based on Tazemetostat Scaffold for the Treatment of Ovarian Cancer

PRC2 EZH2型 化学 体内 组蛋白甲基转移酶 癌症研究 甲基转移酶 共价键 组蛋白 药理学 生物化学 生物 甲基化 遗传学 有机化学 基因
作者
Qiangsheng Zhang,Xinyi Chen,Jiaying Cao,Wan Seok Yang,Guoquan Wan,Qiang Feng,Shuyan Zhou,Hongling Yang,Ningyu Wang,Zhihao Liu,Hongtao Xiao,Yongxia Zhu,Luoting Yu
出处
期刊:Journal of Medicinal Chemistry [American Chemical Society]
卷期号:66 (3): 1725-1741 被引量:14
标识
DOI:10.1021/acs.jmedchem.2c01370
摘要

Enhancer of zeste homologue 2 (EZH2) is the enzymatic catalytic subunit of polycomb repressive complex 2 (PRC2), which plays an important role in post-translational modifications of histones. In this study, we designed and synthesized a new series EZH2 covalent inhibitors that have rarely been reported. Biochemical studies and mass spectrometry provide information that SKLB-03220 could covalently bind to the S-adenosylmethionine (SAM) pocket of EZH2. Besides, SKLB-03220 was highly potent for EZH2MUT, while exhibiting weak activities against other tested histone methyltransferases (HMTs) and kinases. Moreover, SKLB-03220 displayed noteworthy potency against ovarian cancer cell lines and continuously abolished H3K27me3 after washing out. Furthermore, oral administration of SKLB-03220 significantly inhibited tumor growth in PA-1 xenograft model without obvious adverse effects. Taken together, SKLB-03220 is a potent, selective EZH2 covalent inhibitor with noteworthy anticancer efficacy both in vitro and in vivo.
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