Characterization of EDARADD gene mutations responsible for hypohidrotic ectodermal dysplasia

少汗性外胚层发育不良 错义突变 突变体 外胚层发育不良 遗传学 生物 突变 基因 免疫沉淀 牙缺失 少毛症 分子生物学 医学 牙科
作者
Nobuyuki Asano,Shuichiro Yasuno,Ryota Hayashi,Yutaka Shimomura
出处
期刊:Journal of Dermatology [Wiley]
卷期号:48 (10): 1533-1541 被引量:14
标识
DOI:10.1111/1346-8138.16044
摘要

Hypohidrotic ectodermal dysplasia (HED) is a genetic disorder characterized by hypohidrosis, hypodontia, and hypotrichosis. Autosomal forms of the disease are caused by mutations in either EDAR or EDARADD. To date, the underlying pathomechanisms for HED resulting from EDARADD mutations have not fully been disclosed. In this study, we performed detailed in vitro analyses in order to characterize three dominantly inherited missense mutations, p.D120Y, p.L122R, and p.D123N, and one recessively inherited missense mutation, p.E152K, in the EDARADD gene. Nuclear factor (NF)-κB reporter assays demonstrated that all the mutant EDARADD showed reduction in activation of NF-κB. Importantly, p.D120Y-, p.L122R-, and p.D123N-mutant EDARADD slightly reduced the NF-κB activity induced by wild-type EDARADD in a dominant negative manner. Co-immunoprecipitation assays showed that all of the mutant EDARADD were capable of binding to EDAR and wild-type EDARADD. Additional co-immunoprecipitation assays revealed that p.D120Y-, p.L122R-, and p.D123N-mutant EDARADD markedly prevented the interaction between EDAR and wild-type EDARADD, which further indicated a dominant negative effect by these mutations. Finally, we found that p.D120Y-, p.L122R-, and p.D123N-mutant EDARADD completely lost the ability to bind with TRAF6, while p.E152K-mutant EDARADD showed a mild reduction in the affinity. Our findings will provide crucial information toward unraveling the molecular mechanisms how EDARADD gene mutations cause the disease.
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