Tissue factor binds to and inhibits interferon-α receptor 1 signaling

生物 细胞生物学 信号转导 受体 干扰素 干扰素调节因子 癌症研究 免疫学 遗传学 先天免疫系统
作者
Jayakumar Manoharan,Rajiv Rana,Georg Kuenze,Dheerendra Gupta,Ahmed Elwakiel,Saira Ambreen,Hongjie Wang,Kuheli Banerjee,Silke Zimmermann,Kunal Kumar Singh,Anubhuti Gupta,Sameen Fatima,Stefanie Kretschmer,Liliana Schaefer,Jinyang Zeng-Brouwers,Constantin Schwab,Moh’d Mohanad Al‐Dabet,Ihsan Gadi,Heidi Altmann,Thea Koch
出处
期刊:Immunity [Cell Press]
卷期号:57 (1): 68-85.e11 被引量:4
标识
DOI:10.1016/j.immuni.2023.11.017
摘要

Summary

Tissue factor (TF), which is a member of the cytokine receptor family, promotes coagulation and coagulation-dependent inflammation. TF also exerts protective effects through unknown mechanisms. Here, we showed that TF bound to interferon-α receptor 1 (IFNAR1) and antagonized its signaling, preventing spontaneous sterile inflammation and maintaining immune homeostasis. Structural modeling and direct binding studies revealed binding of the TF C-terminal fibronectin III domain to IFNAR1, which restricted the expression of interferon-stimulated genes (ISGs). Podocyte-specific loss of TF in mice (PodΔF3) resulted in sterile renal inflammation, characterized by JAK/STAT signaling, proinflammatory cytokine expression, disrupted immune homeostasis, and glomerulopathy. Inhibiting IFNAR1 signaling or loss of Ifnar1 expression in podocytes attenuated these effects in PodΔF3 mice. As a heteromer, TF and IFNAR1 were both inactive, while dissociation of the TF-IFNAR1 heteromer promoted TF activity and IFNAR1 signaling. These data suggest that the TF-IFNAR1 heteromer is a molecular switch that controls thrombo-inflammation.
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