Engineering a precise adenine base editor with minimal bystander editing

清脆的 胞嘧啶 Cas9 基因组编辑 核苷酸 计算生物学 核糖核酸 RNA编辑 DNA 生物 碱基对 过渡(遗传学) 遗传学 基因
作者
Liang Chen,Shun Zhang,Niannian Xue,Mengjia Hong,Xiaohui Zhang,Dan Zhang,Jing Yang,Sijia Bai,Yifan Huang,Haowei Meng,Hao Wu,Changming Luan,Biyun Zhu,Gaomeng Ru,Hongyi Gao,Liping Zhong,Meizhen Liu,Mingyao Liu,Yiyun Cheng,Chengqi Yi
出处
期刊:Nature Chemical Biology [Nature Portfolio]
卷期号:19 (1): 101-110 被引量:105
标识
DOI:10.1038/s41589-022-01163-8
摘要

Adenine base editors (ABEs) catalyze A-to-G transitions showing broad applications, but their bystander mutations and off-target editing effects raise safety concerns. Through structure-guided engineering, we found ABE8e with an N108Q mutation reduced both adenine and cytosine bystander editing, and introduction of an additional L145T mutation (ABE9), further refined the editing window to 1-2 nucleotides with eliminated cytosine editing. Importantly, ABE9 induced very minimal RNA and undetectable Cas9-independent DNA off-target effects, which mainly installed desired single A-to-G conversion in mouse and rat embryos to efficiently generate disease models. Moreover, ABE9 accurately edited the A5 position of the protospacer sequence in pathogenic homopolymeric adenosine sites (up to 342.5-fold precision over ABE8e) and was further confirmed through a library of guide RNA-target sequence pairs. Owing to the minimized editing window, ABE9 could further broaden the targeting scope for precise correction of pathogenic single-nucleotide variants when fused to Cas9 variants with expanded protospacer adjacent motif compatibility. bpNLS, bipartite nuclear localization signals.
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