TFH lymphoma and associated clonal hematopoiesis

T‑follicular helper (TFH) cell lymphoma (TFHL) is a lymphoma of mature T cells with phenotypic characteristics and gene expression signature of TFH cells. The lymphoma harbors recurrent mutations of RHOAG17V, IDH2R172, TET2 and DNMT3A. Whereas RHOAG17V and IDH2R172 are almost exclusively found in this entity, TET2 and DNMT3A mutations occur in a broad variety of hematological neoplasms and are the most frequently affected genes in clonal hematopoiesis (CH). CH in humans shows a progression rate to overt hematologic neoplasia of about 0.5 to 1% per year, depending on clone size, number of mutations and affected genes. In 2018, the first case was described in which a lymphoid (TFHL) and myeloid (acute myeloid leukemia) neoplasm arose from a common mutated progenitor cell with shared mutations and additional private mutations. In recent years, further studies showed in up to 70% of patients with TFHL the occurrence of identical mutations of TET2 and/or DNMT3A in the myeloid cells, irrespective of bone marrow involvement, indicating a prominent role of CH in the pathogenesis of TFHL. In up to 18%, these patients show also additional synchronous or metachronous overt myeloid neoplasms, often with private myelodysplastic-type mutations, most often myelodysplastic syndrome, chronic myelomonocytic leukemia and acute myeloid leukemia. Recently, there is also evidence for two distinct lymphoid neoplasms arising from CH. TFH lymphoma cases with antecedent or concomitant hematologic neoplasm often show high variant allelic frequencies of TET2 and often more than one mutation, suggesting a role for surveillance in these patients.Das Lymphom der T‑follikulären Helferzellen (TFH) ist ein Lymphom der reifen T‑Zellen mit den Charakteristika von TFH-Zellen. Dieses Lymphom ist charakterisiert durch Mutationen u. a. in RHOAG17V, IDH2R172, TET2 und DNMT3A. Während RHOA und IDH2 nahezu exklusiv in dieser Entität gefunden werden, finden sich TET2- und DNMT3A-Mutationen in sehr vielen hämatologischen Neoplasien und sind die am häufigsten betroffenen Gene im Rahmen der klonalen Hämatopoese, welche eine Progressionsrate hin zu einer manifesten hämatologischen Neoplasie in ungefähr 0,5–1 % pro Jahr zeigt. Im Jahr 2018 wurde der erste Fall beschrieben, in dem gezeigt wurde, dass eine gemeinsame mutierte hämatopoetische Vorläuferzelle zu einer lymphatischen (TFH-Lymphom) und einer myeloischen (akute myeloische Leukämie) Erkrankung führen kann, jeweils mit zum einen gleichen und zum anderen aber auch individuellen Mutationen. Weitere Studien zeigten in den letzten Jahren, dass bis zu 70 % der Patienten mit einem TFH-Lymphom die gleichen Mutationen in TET2 und DNMT3A in den myeloischen Zellen wie im Lymphom zeigen, unabhängig von einer Knochenmarkinfiltration, was eine prominente Rolle der klonalen Hämatopoese in der Pathogenese von TFH-Lymphomen unterstreicht. In bis zu 18 % dieser Patienten zeigen sich auch synchron oder metachron manifeste myeloische Neoplasien, häufig mit eigenen MDS-typischen Mutationen. Zusätzlich gibt es aktuell auch Hinweise, dass zwei verschiedene lymphatische Neoplasien von einer gemeinsamen mutierten Vorläuferzelle abstammen können. TFH-Lymphome, die assoziiert sind mit einer zusätzlichen hämatologischen Neoplasie, zeigen öfters hohe Allelfrequenzen von TET2 und oft auch mehr als eine Mutation, was eine mögliche Rolle in der Überwachung dieser Patienten spielen könnte.