Dual 5-HT2A and 5-HT2C Receptor Inverse Agonist That Affords In Vivo Antipsychotic Efficacy with Minimal hERG Inhibition for the Treatment of Dementia-Related Psychosis

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作者
Takuya Oguma,Kohei Jino,Kenji Nakahara,Hidetsugu Asada,Kouki Fuchino,Kazuhiko Nagatani,Kensuke Kouki,Ryuji Okamoto,Nobuhiko Takai,Ken Koda,Shizυo Fujita,Yoshinori Sekiguchi,Kazuya Yasuo,Kei Mayumi,Akihisa Abe,Masaaki Imono,Naotaka Horiguchi,So Iwata,Ken‐ichi Kusakabe
出处
期刊:Journal of Medicinal Chemistry [American Chemical Society]
标识
DOI:10.1021/acs.jmedchem.4c01244
摘要

Psychosis is a distressing symptom commonly occurring in people with dementia. To treat Parkinson's disease psychosis, pimavanserin (1), a 5-HT2A receptor inverse agonist having minimal 5-HT2C receptor affinity and no dopamine D2 receptor affinity, was approved in the United States, but not for dementia-related psychosis due to limited efficacy issues. Herein, we report on the identification of a potent and dual 5-HT2A and 5-HT2C receptor inverse agonist 8 having minimal hERG inhibition, after having demonstrated the involvement of both 5-HT2A and 5-HT2C receptors to deliver antipsychotic efficacy in an MK-801-induced locomotor model and having conducted 5-HT2A and 5-HT2C occupancy studies including a surrogate method. The introduction of a spirocyclopropyl group boosting 5-HT2C affinity in 1 followed by further optimization to control lipophilicity resulted in balanced dual potency and metabolic stability, and mitigating hERG inhibition led to 8 that showed significant antipsychotic efficacy due to the involvement of both receptors.
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