Screening of σ2 Receptor Ligands and In Vivo Evaluation of 11C-Labeled 6,7-Dimethoxy-2-[4-(4-methoxyphenyl)butan-2-yl]-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline for Potential Use as a σ2 Receptor Brain PET Tracer

化学 受体 体内 去甲基 化学合成 立体化学 体外 结合位点 结合选择性 亲缘关系 生物化学 生物技术 代谢物 生物
作者
Ho Young Kim,Ji Youn Lee,Chia‐Ju Hsieh,Aladdin Riad,Nicholas J. Izzo,Susan M. Catalano,Thomas J. A. Graham,Robert H. Mach
出处
期刊:Journal of Medicinal Chemistry [American Chemical Society]
卷期号:65 (8): 6261-6272 被引量:12
标识
DOI:10.1021/acs.jmedchem.2c00191
摘要

In this study, a panel of 46 compounds containing five different scaffolds known to have high σ2 receptor affinity were screened. 6,7-Dimethoxy-2-[4-(4-methoxyphenyl)butan-2-yl]-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline [(±)-7] (Ki for σ1 = 48.4 ± 7.7 nM, and Ki for σ2 = 0.59 ± 0.02 nM) and its desmethyl analogue, (±)-8 (Ki for σ1 = 108 ± 35 nM, and Ki for σ2 = 4.92 ± 0.59 nM), showed excellent binding affinity and subtype selectivity for σ2 receptors. In vitro cell binding indicated that σ2 receptor binding of [11C]-(±)-7 and [11C]-(±)-8 was dependent on TMEM97 protein expression. In PET studies, the peak brain uptake of [11C]-(±)-7 (8.28 ± 2.52%ID/cc) was higher than that of [11C]-(±)-8 (4.25 ± 0.97%ID/cc) with specific distribution in the cortex and hypothalamus. Brain uptake or tissue binding was selectively inhibited by ligands with different σ2 receptor binding affinities. The results suggest [11C]-(±)-7 can be used as a PET radiotracer for imaging the function of σ2 receptors in central nervous system disorders.
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