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Tethered peptide activation mechanism of the adhesion GPCRs ADGRG2 and ADGRG4

G蛋白偶联受体 蛋白质亚单位 跨膜结构域 跨膜蛋白 化学 受体 生物物理学 兴奋剂 合理设计 生物化学 细胞生物学 立体化学 生物 遗传学 基因
作者
Peng Xiao,Shengchao Guo,Xin Wen,Qing‐tao He,Hui Lin,Shen-Ming Huang,Lu Gou,Chao Zhang,Zhao Yang,Ya-Ni Zhong,Chuan-Cheng Yang,Li Yu,Zheng Gong,Xiao-Na Tao,Zhi-Shuai Yang,Yan Lü,Shaolong Li,Junyan He,Chuanxin Wang,Lei Zhang
出处
期刊:Nature [Nature Portfolio]
卷期号:604 (7907): 771-778 被引量:101
标识
DOI:10.1038/s41586-022-04590-8
摘要

Adhesion G protein-coupled receptors (aGPCRs) constitute an evolutionarily ancient family of receptors that often undergo autoproteolysis to produce α and β subunits1-3. A tethered agonism mediated by the 'Stachel sequence' of the β subunit has been proposed to have central roles in aGPCR activation4-6. Here we present three cryo-electron microscopy structures of aGPCRs coupled to the Gs heterotrimer. Two of these aGPCRs are activated by tethered Stachel sequences-the ADGRG2-β-Gs complex and the ADGRG4-β-Gs complex (in which β indicates the β subunit of the aGPCR)-and the other is the full-length ADGRG2 in complex with the exogenous ADGRG2 Stachel-sequence-derived peptide agonist IP15 (ADGRG2(FL)-IP15-Gs). The Stachel sequences of both ADGRG2-β and ADGRG4-β assume a U shape and insert deeply into the seven-transmembrane bundles. Constituting the FXφφφXφ motif (in which φ represents a hydrophobic residue), five residues of ADGRG2-β or ADGRG4-β extend like fingers to mediate binding to the seven-transmembrane domain and activation of the receptor. The structure of the ADGRG2(FL)-IP15-Gs complex reveals the structural basis for the improved binding affinity of IP15 compared with VPM-p15 and indicates that rational design of peptidic agonists could be achieved by exploiting aGPCR-β structures. By converting the 'finger residues' to acidic residues, we develop a method to generate peptidic antagonists towards several aGPCRs. Collectively, our study provides structural and biochemical insights into the tethered activation mechanism of aGPCRs.
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