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Liver Reptin/RUVBL2 controls glucose and lipid metabolism with opposite actions on mTORC1 and mTORC2 signalling

mTORC1型 内科学 内分泌学 脂肪生成 mTORC2型 PI3K/AKT/mTOR通路 生物 胰岛素抵抗 脂质代谢 医学 胰岛素 信号转导 细胞生物学
作者
Joaquim Javary,Nathalie Allain-Courtois,Nicolas Saucisse,Pierre Costet,Capucine Héraud,Fadila Benhamed,Rémi Pierre,Corinne Buré,Néstor Pallares-Lupon,Marcio Do Cruzeiro,Catherine Postic,Daniela Cota,Pierre Dubus,Jean Rosenbaum,Samira Benhamouche‐Trouillet
出处
期刊:Gut [BMJ]
卷期号:67 (12): 2192-2203 被引量:17
标识
DOI:10.1136/gutjnl-2017-314208
摘要

Objective The AAA+ ATPase Reptin is overexpressed in hepatocellular carcinoma and preclinical studies indicate that it could be a relevant therapeutic target. However, its physiological and pathophysiological roles in vivo remain unknown. This study aimed to determine the role of Reptin in mammalian adult liver. Design and results We generated an inducible liver-specific Reptin knockout ( Repin LKO ) mouse model. Following Reptin invalidation, mice displayed decreased body and fat mass, hypoglycaemia and hypolipidaemia. This was associated with decreased hepatic mTOR protein abundance. Further experiments in primary hepatocytes demonstrated that Reptin maintains mTOR protein level through its ATPase activity. Unexpectedly, loss or inhibition of Reptin induced an opposite effect on mTORC1 and mTORC2 signalling, with: (1) strong inhibition of hepatic mTORC1 activity, likely responsible for the reduction of hepatocytes cell size, for decreased de novo lipogenesis and cholesterol transcriptional programmes and (2) enhancement of mTORC2 activity associated with inhibition of the gluconeogenesis transcriptional programme and hepatic glucose production. Consequently, the role of hepatic Reptin in the pathogenesis of insulin resistance (IR) and non-alcoholic fatty liver disease consecutive to a high-fat diet was investigated. We found that Reptin deletion completely rescued pathological phenotypes associated with IR, including glucose intolerance, hyperglycaemia, hyperlipidaemia and hepatic steatosis. Conclusion We show here that the AAA +ATPase Reptin is a regulator of mTOR signalling in the liver and global glucido-lipidic homeostasis. Inhibition of hepatic Reptin expression or activity represents a new therapeutic perspective for metabolic syndrome.
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