SRSF2 plays an unexpected role as reader of m5C on mRNA, linking epitranscriptomics to cancer

生物 RNA剪接 信使核糖核酸 癌变 遗传学 选择性拼接 RNA结合蛋白 拼接因子 突变 核糖核酸 基因 癌症研究 细胞生物学
作者
Haili Ma,Martin Bizet,Clotilde Costa,Fabien Murisier,Eric James de Bony,Mengke Wang,Akihide Yoshimi,Kuan‐Ting Lin,Kristin M. Riching,Xing Wang,John Beckman,Shailee Arya,Nathalie Droin,Emilie Calonne,Bouchra Hassabi,Qingyang Zhang,Ang Li,Pascale Putmans,Lionel Malbec,Céline Hubert,Jie Lan,Frédérique Mies,Ying Yang,Éric Solary,Danette L. Daniels,Yogesh K. Gupta,Rachel Deplus,Omar Abdel‐Wahab,Yun‐Gui Yang,François Fuks
出处
期刊:Molecular Cell [Elsevier]
卷期号:83 (23): 4239-4254.e10 被引量:8
标识
DOI:10.1016/j.molcel.2023.11.003
摘要

Summary

A common mRNA modification is 5-methylcytosine (m5C), whose role in gene-transcript processing and cancer remains unclear. Here, we identify serine/arginine-rich splicing factor 2 (SRSF2) as a reader of m5C and impaired SRSF2 m5C binding as a potential contributor to leukemogenesis. Structurally, we identify residues involved in m5C recognition and the impact of the prevalent leukemia-associated mutation SRSF2P95H. We show that SRSF2 binding and m5C colocalize within transcripts. Furthermore, knocking down the m5C writer NSUN2 decreases mRNA m5C, reduces SRSF2 binding, and alters RNA splicing. We also show that the SRSF2P95H mutation impairs the ability of the protein to read m5C-marked mRNA, notably reducing its binding to key leukemia-related transcripts in leukemic cells. In leukemia patients, low NSUN2 expression leads to mRNA m5C hypomethylation and, combined with SRSF2P95H, predicts poor outcomes. Altogether, we highlight an unrecognized mechanistic link between epitranscriptomics and a key oncogenesis driver.
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